Stand: 16.03.2012


Betroffene Organe - Bauspeicheldrüse

Informationen über Diagnose und Therapie von Inselzelltumoren neuroendokrine Bauchspeicheldrüsentumore und Zysten der Bauchspeicheldrüse bei von Hippel Lindau Erkrankung VHL. Diese Informationen können online (als HTML) oder auch zum offline-betrachten und ausdrucken (als PDF-File) abgerufen werden.

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Betroffene Organe - Bauspeicheldrüse

VHL-Rundbrief Feb./2012; Heft 1; Jahrgang 13
Zusammenfassung Vorträge Informationsveranstaltung Stuttgart 2011
Vortrag Prof. Dr. K. H. Link, Asklepios Paulinen Klinik, Wiesbaden
Thema: Therapie von Tumoren der Bauchspeicheldrüse bei VHL-Betroffenen


von Hippel-Lindau (VHL) | Eine patientenorientierte Krankheitsbeschreibung
März 2010
Beitrag: Inselzelltumoren und Zysten der Bauchspeicheldrüse - Diagnose und chirurgische Therapie von Bauchspeicheldrüsentumoren bei VHL-Patienten
Prof. Dr. Link, Wiesbaden und Prof. Dr. Ritter, Ibbenbüren


VHL-Rundbrief Nov./2008; Heft 4; Jahrgang 9
Zusammenfassung Vorträge Informationsveranstaltung Hannover 2008
Vortrag (- Auszug -) Herr Prof. Dr. M. Ritter, Klinikum Ibbenbüren
Thema: Diagnostik und Therapie von neuroendokrinen Tumoren bei VHL


VHL-Rundbrief Feb./2008 Heft 1; Jahrgang 9
Neuroendokrine Pankreastumore bei der von Hippel-Lindau’schen Erkrankung
Artikel aus dem amerikanischen zusammengefasst von Prof. Dr. Ritter


VHL-Rundbrief Aug./2007; Heft 3; Jahrgang 8
Zusammenfassung Vorträge Informationsveranstaltung Mainz 2006
Vortrag Prof. Dr. Link, Direktor des chirurgischen Zentrums Asklepios Paulinen Klinik (APK) und des Asklepios Tumortherapie Centrums (ATC), Wiesbaden
Thema: Diagnose und chirurgische Therapie von Bauchspeicheldrüsentumoren


VHL-Rundbrief Feb./2005; Heft 1; Jahrgang 6
Tumoren der Bauchspeicheldrüse bei der von Hippel - Lindau Krankheit
Von Prof. Dr. Hartmut P.H. Neumann, Medizinische Universitätsklinik, Freiburg im Breisgau


VON HIPPEL-LINDAU ERKRANKUNG - Leitfaden für Patienten und Ärzte - Hrsg. Verein für von der Hippel - Lindau (VHL) Erkrankung betroffene Familien e.V., Nov. 2002
Autor: Prof. Dr. H. Neumann, Medizinische Universitätsklinik Freiburg
Beitrag: Veränderungen der Bauspeicheldrüse


VHL-Rundbrief Feb./2000; Heft 1; Jahrgang 1
Behandlung von Pankreastumoren
Deutsche Übersetzung von Sven Gläsker eines Artikels von M.D., Hernan Vargas, M.D., McClellan Walther, M.D., Irina Lubensky, M.D., Gladys Glenn, M.D., W. Marston Linehan, M.D. und H. Richard Alexander, M.D., Bethesda, Maryland

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VHL-Rundbrief Feb./2012; Heft 1; Jahrgang 13
Zusammenfassung Vorträge Informationsveranstaltung Stuttgart 2011
Vortrag Prof. Dr. K. H. Link, Direktor Chirurgisches Zentrum, Asklepios Paulinen Klinik, Wiesbaden
Thema: Therapie von Tumoren der Bauchspeicheldrüse bei VHL-Betroffenen k-h.link@asklepios.com


Prof. Dr. Link ist seit 2002 Direktor des Chirurgischen Zentrums und des Asklepios Tumor Centrums Rhein/Main (ATC). Von 1987 bis 2001 war er an der Chirurgischen Klinik (Viszeralchirurgie) der Universitätsklinik Ulm (Prof. Beger) beschäftigt, in den letzten drei Jahren als stellvertretender Direktor. Dort hat Prof. Link als leitender Chirurg umfassende Erfahrung auf dem Gebiet der Bauchspeicheldrüsenchirurgie gesammelt.

In der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) können sowohl gutartige (benigne) als auch bösartige (maligne = metastasierende) Tumoren entstehen. Die neuroendokrinen Tumore des Pankreas sind bis zu einer Höchstgrenze (< 2cm) meist gutartig, ab diesem Durchmesser sollte jedoch eine bösartige Biologie (Wachstumsform: Örtlich Infiltration (selten), Metastasen in regionären Lymphknoten oder in der Leber) ausgeschlossen werden. Der häufigste bösartige Pankreastumor ist das duktale Adenokarzinom (90 Prozent aller Pankreastumore). Neuroendokrine Tumoren der Pankreas (PNET) sind mit 1-5 pro eine Million Einwohner pro Jahr (also 80-400 PNET in Deutschland / Jahr) sehr selten. Etwa 10 Prozent aller PNET sind auf Grund einer erblichen Tumorerkrankung (VHL, MEN, Neurofibromatose Typ 1, tuberöse Sklerose) bedingt. Bei VHL-Betroffenen treten Pankreaszysten bei 17-56 Prozent und PNET bei 8-17 Prozent auf. PNET sind nicht selten (zu ca.27%) hormonell aktiv, d.h. sie produzieren unabhängig Hormone, obwohl diese nicht „angefordert“ werden. Bei der VHL-Erkrankung sind die neuroendokrinen Raumforderungen jedoch in der Regel hormonell inaktiv.

Im Rahmen der jährlichen Kontrolluntersuchungen können PNET durch ein MRT (Magnetresonanztomographie) frühzeitig entdeckt werden. Durch weitere diagnostische Maßnahmen wie der Endosonographie (ähnlich einer Magenspiegelung) wird die Bauchspeicheldrüse vom Magen bzw. Zwölffingerdarm aus geschallt. Da VHL-Betroffene auch mehrere PNET entwickeln können, muss vor einer Operation sichergestellt sein, dass keine weiteren PNET vorliegen. Während der Operation muss ebenfalls genau darauf geachtet werden, keine PNET zu übersehen.

Bei einer Größe von bis zu 1 cm reichen jährliche Kontrollen aus. Ab einer Größe von 1 – 3 cm sollte das Untersuchungsintervall individuell angepasst werden. Das hängt insbesondere von der Geschwindigkeit ab, in der der PNET an Größe zunimmt. Ab einer Größe von 3 cm müssen Patient und Ärzte gemeinsam entscheiden ob operiert wird oder nicht. Wenn die Entscheidung für eine OP getroffen wird, sollte sie organerhaltend durchgeführt werden.

Zysten in der Pankreas sind nicht so kritisch wie Zysten in der Niere. Eine Behandlung von Zysten ist in der Regel nicht notwendig, sie werden im Rahmen der Kontrolluntersuchungen überwacht. Eine Operation (Punktion) ist dann erforderlich, wenn sie z.B. durch Druck auf den Pankreasgang, den Magen und/oder den Zwölffingerdarm die Verdauung/Speisepassage beeinträchtigen. Generell werden PNET in vier Stadien (T1 - T4) unterteilt. PNET im Stadium T1 mit einer Größe von bis zu 2 cm sind eher als gutartig einzustufen, da hier noch keine Gefäße infiltriert und Metastasen entstanden sind. Im Stadium T2 sind die PNET 2-4 cm groß. Ab einer Größe von 3 cm wird ein Graubereich betreten, bei dem für PNET das Risiko für Metastasen ansteigt.

Je nachdem wo in dem Pankreas (Kopf, Körper oder Schwanz) sich die PNET befinden, gibt es verschiedene Operationsmöglichkeiten. Ein organerhaltendes Herausschälen (Enukleation) des PNET ist bei einer Größe von 2-3 cm dann möglich, wenn er sich gut vom umliegenden Gewebe absetzt und z.B. am Rande der Bauchspeicheldrüse, z.B. des Pankreaskopfes, gelegen ist. Dies ist jedoch nicht sehr oft der Fall. Muss bei Lokalisation im Bauchspeicheldrüsenkopf auch umliegendes Gewebe mit entfernt werden (Resektion) wurde früher die Kausch-Whipple Operation angewandt. Dabei wurden nicht nur der Pankreaskopf sondern auch die Gallenblase, der untere Gallengang, der Zwölffingerdarm und 2/3 des Magens (mit Magenpförtner (Pylorus)) entfernt. Dieses Verfahren ist heutzutage bei PNET nicht mehr nötig. Stattdessen wird bei der sogenannten Beger-OP (benannt nach Prof. Beger aus Ulm) unter Schonung des Zwölffingerdarms und des Magens nur der tumortragende Pankreaskopfanteil entfernt. Muss der Zwölffingerdarm mit entfernt werden, ist die sogenannte pyloruserhaltende partielle Duodenopankreatektomie nach Traverso-Longmire (wie Kausch-Whipple Operation, aber magenerhaltend) vorzunehmen.

Bei PNET im Körper bzw. Schwanz wird ebenfalls versucht, so viel Gewebe wie möglich zu erhalten, in dem die Tumoren herausgeschält werden. Ist dies nicht möglich, sollte eine milzerhaltende Resektion durchgeführt werden.

An Hand von Zahlen aus dem Ulmer Universitätsklinikum zeigt Prof. Link, dass es selbst in hochspezialisierten Kliniken bei Pankreasoperationen nicht selten (36% Prozent) zu Komplikationen kommen kann, wobei 10% als schwergradig einzustufen sind. Darum ist es ganz entscheidend, sich von einem Chirurgen operieren zu lassen, der in der Lage ist, die Komplikationen zu beherrschen. Des Weiteren konnte er an Hand einer Studie aus den USA zeigen, dass die Erfahrung des Chirurgen einen großen Einfluss auf die Krankenhaussterblichkeit (Krankenhausmortalität) hat. Diese ist bei einer Pankreasoperation umso geringer, je häufiger operiert wurde. Die Sterblichkeit lag bei sehr niedrigen und niedrigen OP-Fallzahlen zwischen 17,6 – 15,4 Prozent, während bei hohen und sehr hohen Fallzahlen die Sterblichkeit bei 7,5 – 3,8 Prozent lag. Mit einer Mortalitätsrate von 5,3 Prozent konnte Prof. Link seine Expertise belegen.

Nach der Operation werden die Tumoren vom Pathologen in Kategorien eingestuft. Je günstiger die Einteilung ist, je größer sind die Heilungschancen. Bei PNET sind, anders als bei duktalen Adenomkarzinomen, unterstützende (adjuvante) Therapien nicht gesichert. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen sollten bei PNET´s erfolgen.

Liegen bereits Metastasen vor, müssen der Ausgangstumor und, soweit möglich, alle Metastasen, u.U. auch unter Belassen minimaler Reste, entfernt werden. Um sicher zu stellen, dass alle Metastasen gefunden worden sind, gibt es mit dem SMS-R 2A Szintigramm und dem DOTATOC PET/CT zwei bildgebende Verfahren, anhand derer sich die Operationsstrategie festlegen lässt. Die besten Resultate mit Heilungsaussicht lassen sich mit der kompletten Metastasenresektion erzielen. Sofern minimale Reste verbleiben müssen, ist unter Beachtung des Wachstumsverhaltens eine wachstumshemmende Nachbehandlung beim Endokrinologen/Onkologen indiziert.

Anders als beim duktalem Adenokarzinom sind die Überlebenschancen bei einem metastasierenden PNET recht hoch, selbst wenn keine Operation möglich ist. Es gibt eine Vielzahl von neuen Therapieoptionen, wie z.B. die Reduzierung der Tumormasse durch Somatostatinanaloga (Sandostatin), mTor-Inhibitoren oder der Radiofrequenzablation (RFA) von Metastasen in der Leber.

Tritt ein Rezidiv (erneuter Tumor) auf, gibt es die im vorgenannten beschrieben Absatz beschriebenen Möglichkeiten, eine erneute Operation ist in der Regel nicht möglich.

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von Hippel-Lindau (VHL) | Eine patientenorientierte Krankheitsbeschreibung
März 2010
Beitrag: Inselzelltumoren und Zysten der Bauchspeicheldrüse - Diagnose und chirurgische Therapie von Bauchspeicheldrüsentumoren bei VHL-Patienten
Prof. Dr. Link, Wiesbaden und Prof. Dr. Ritter, Ibbenbüren


Zusammenfassung
Pankreaszysten treten bei 17-56 Prozent der VHL-Betroffenen auf und müssen nur dann behandelt werden, wenn sie Probleme verursachen. Inselzelltumoren (neuroendokrine Tumoren = NET) treten bei 8-17 Prozent der Betroffenen auf und sollten ab einer Größe von 3 cm organschonend operiert werden; da ab dieser Größe das Risiko für eine Metastasierung ansteigt. Je nach Lage des Tumors gibt es verschiedene organerhaltende Operationstechniken. Ist der NET bereits bösartig, muss onkologisch radikal behandelt werden. Die Prognose der NET ist im Vergleich zu den duktalen Adenokarzinomen deutlich besser. Der chirurgische Eingriff sollte in einem speziellen Zentrum erfolgen, das über ausreichend Erfahrung und Sicherheit verfügt. Dadurch ist auch gewährleistet, dass die angesichts der Seltenheit der Tumore schwierige Entscheidung so professionell erfolgt, dass nicht nur alle Studienergebnisse, sondern auch die individuelle Situation des Patienten berücksichtigt werden.

Allgemeines
Das Gewebe der Bauchspeicheldrüse besteht aus einem so genannten exokrinen und einem endokrinen Anteil. In ihrem exokrinen Teil produziert sie täglich etwa 1,5 Liter Pankreassaft, der über das Gangsystem der Bauchspeicheldrüse in den Zwölffingerdarm abgegeben wird. Er enthält verschiedene Verdauungsenzyme, die notwendig sind, um die einzelnen Nahrungsbestandteile aufzuschließen. Im endokrinen Teil produziert die Bauchspeicheldrüse in besonderen Zellen, den so genannten Pankreasinseln, viele Hormone, u.a. Insulin und Glukagon, die den Blutzuckerspiegel kontrollieren.
Histologisch (also in der geweblichen Ausprägung) lassen sich verschiedene Formen von Tumoren der Bauchspeicheldrüse unterscheiden. Bei weitem am Häufigsten treten die so genannten duktalen Tumoren auf, die vom Gangsystem der Bauchspeicheldrüse ausgehen. Das duktale Adenokarzinom ist der typische Bauchspeicheldrüsenkrebs. Hiervon sind die im Zusammenhang mit VHL auftretenden Tumoren zu unterscheiden. Die VHL-Tumoren sind im endokrinen Bereich der Bauchspeicheldrüse angesiedelt und werden als Inselzelltumoren oder Neuroendokrine Tumoren (NET) bezeichnet. Es handelt sich – im Vergleich zu den duktalen Tumoren – um „gutartigere“ Tumoren, d.h. sie wachsen örtlich nicht in Gefäße oder fremde Gewebe ein. Dadurch streuen sie nicht so schnell, jedoch steigt das Risiko zur Metastasierung mit zunehmender Größe der NET in der Bauchspeicheldrüse.
Im Zusammenhang mit der VHL-Erkrankung kann es auch zur Bildung von Zysten im Bereich der Bauchspeicheldrüse kommen. Diese sind grundsätzlich gutartig.
Von einer Veränderung in der Bauchspeicheldrüse sind zwischen 35 und 70 Prozent der VHL-Erkrankten betroffen. Eine Zystenbildung tritt hierbei bei 17 – 56 Prozent der Betroffenen auf, eine Tumorbildung bei 8 – 17 Prozent. Bei den VHL-Betroffenen der Typen 1 und 2B ist ein Auftreten häufiger zu verzeichnen (siehe hierzu auch Kapitel 1 Übersicht, insbesondere Klassifikation der VHL-Krankheit).

Diagnose
Bei VHL-Betroffenen wird die Bauchspeicheldrüse im Rahmen der jährlichen Kontrolluntersuchung mitbefundet. Dies geschieht im Zusammenhang mit dem CT oder dem MRT des Bauchraums. Hierbei ist es von Vorteil, wenn die Untersuchung von einem erfahrenen Arzt durchgeführt wird, denn bei den NET-Tumoren ist der Zeitpunkt der Kontrastmittelgabe entscheidend für die Qualität der Aufnahme.

Abb. 13:
Darstellung einer großen und zweier kleiner Pankreaszysten (Pfeile) neben vielen weiteren Nierenzysten bei einem Patienten mit VHL. In dieser gewählten Darstellung (sog. T2-Wichtung) erscheinen Zysten hell (Bild verdanken wir Herrn ltd. OA Dr. K. Frentzel aus der Radiologischen Klinik des Klinikums Ibbenbüren (Chefarzt Dr. G. Fund)).

Wird hierbei das Vorhandensein eines Tumors festgestellt, so kann zur genaueren Abklärung eine endoskopische Ultraschalluntersuchung (Endosonographie) durchgeführt werden. Bei dieser Untersuchung wird - wie bei einer Magenspiegelung - ein dünner, weicher und biegsamer Schlauch (Endoskop) durch den Mund bis in den Magen und Zwölffingerdarm vorgeschoben. Am Ende des Endoskops befindet sich ein kleiner Ultraschallkopf. Wegen der engen Lagebeziehung der Bauchspeicheldrüse zu Magen und Zwölffingerdarm können selbst sehr kleine Veränderungen dargestellt werden. Falls für die weitere klinische Entscheidung wichtig, kann bei dieser Untersuchung auch mit einer feinen Nadel Gewebe für die anschließende feingewebliche Untersuchung durch einen Gewebespezialisten (Pathologen) entnommen werden. Die Qualität der Endosonographie hängt von der Erfahrung des Untersuchenden ab.
Weiterhin kann eine Laboruntersuchung durchgeführt werden, die bei den VHL-Betroffenen aber nicht im Vordergrund steht, denn die NET-Tumoren sind in der Regel hormonell nicht aktiv. Das bedeutet, dass ein unauffälliger Laborbefund einen Tumor nicht ausschließt.

Abb. 14:
Altersverteilung der Veränderungen von Augen (Angiomatosis retinae), ZNS, Nieren und Nebennieren (Phäochromozytome) bei 337 Patienten mit Von Hippel-Lindau'scher Erkrankung. Die Kurven stellen eine sog. kumulierte Altersverteilung dar. Man kann entnehmen, mit welcher Wahrscheinlichkeit (%) bei einem bestimmten Alter Veränderungen gesehen wurden.

Chirurgische Therapie
Die Zysten bedürfen grundsätzlich keiner operativen Entfernung. Es ist ausreichend, ihren Verlauf zu überwachen. Gegebenenfalls kann bei großem Wachstum eine Punktion nötig werden. Eine operative Entfernung kommt dann in Betracht, wenn sich aufgrund der Größe der Zysten Beschwerden ergeben.
Bei den NET-Tumoren ist bis zu einem Durchmesser von 1 cm eine 12-monatige Verlaufskontrolle völlig ausreichend. Erreicht der Tumor eine Größe von 3 cm so muss eine operative Entfernung mit dem Patienten besprochen werden, denn ab dieser Größe steigt das Risiko der Metastasierung. Bei NETs mit einem Durchmesser zwischen >1 cm und <3 cm ist eine differenzierte/individuelle Betrachtung nötig. Eine Entfernung ist dann ratsam, wenn der Tumor stark wachsend oder auf andere Weise symptomatisch ist.
NET, die eine Größe von 3 cm erreicht haben, sollten so organschonend wie möglich operativ entfernt werden, um eine möglichst hohe Lebensqualität der Betroffenen zu gewährleisten. Je nach Lage des Tumors gibt es verschiedene Operationstechniken.
Bei der Enukleation liegt der Tumor so günstig, dass er aus der Bauchspeicheldrüse herausgeschält werden kann, ohne dass anderes Gewebe in Mitleidenschaft gezogen wird.
Befindet sich der Tumor im Kopf der Bauchspeicheldrüse, sollte die sogenannte duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (Beger-Operation) durchgeführt werden. Bei dieser Operation werden die tumortragenden Anteile des Pankreaskopfes (mit dem NET) unter Erhalt des Duodenums (Zwölffingerdarm), damit auch des Magens und der Gallenblase mit unveränderter Passage des Mageninhaltes, chirurgisch entfernt. Der Gallengang muss geschont werden, damit der Abfluss der Gallenflüssigkeit in den Zwölffingerdarm nicht gestört wird. Dies ist technisch sehr anspruchsvoll. An den verbleibenden Pankreaskörper wird dann eine ausgeschaltete Dünndarmschlinge angenäht. Dieser Operationsteil ist besonders diffizil, weil diese Verbindung zwischen dem Pankreas, seinem Gang und dem aufgenähten Dünndarm erheblichen Belastungen durch das aggressive Bauchspeicheldrüsensekret ausgesetzt ist. Der noch gebildete Bauchspeichel wird darüber in den oberen Teil des Dünndarms zu der Nahrung und dem Gallesekret zugeleitet, damit die Verdauung normal funktionieren kann. Die so operierten Patienten werden in der Regel nach der Operation nicht blutzuckerkrank (d.h. sie bekommen keinen Diabetes mellitus).
Ein Tumor im Pankreasschwanz kann mit der milzerhaltenden Linksresektion operiert werden. Bei dieser Operation wird ein mehr oder weniger großer Teil des Pankreas entfernt. In der Regel wird der Pankreasgang an der Trennlinie verschlossen und in manchen Fällen wird eine Drainage des Ganges an eine ausgeschaltete Dünndarmschlinge vorgenommen. Es wird versucht, bei dieser Operation die Milz zu erhalten.
Eine Pankreas-Segmentresektion wird dann durchgeführt, wenn der Tumor im Körperbereich der Bauchspeicheldrüse liegt. Hierbei wird die Bauchspeicheldrüse vor und hinter dem Tumor durchtrennt. Anschließend werden die durchtrennten Teile mit einer Dünndarmschlinge wieder miteinander verbunden.
Die sogenannte partielle Duodenopankreatektomie (Kausch-Whipple-Operation), bei der zwei Drittel des Magens, der Zwölffingerdarm, die Gallenblase und der Pankreaskopf entfernt werden, sollte heute bei NET, die noch keine Metastasen verursacht haben, nicht mehr zur Anwendung kommen. Denn durch diese Art der Operation ist das Verdauungssystem des Betroffenen empfindlich gestört und somit auch die Nahrungsaufnahme nur noch eingeschränkt möglich. Eine Blutzuckererkrankung ist so gut wie unvermeidlich. Diese postoperativen Probleme treten nach einer organschonenden Operation nicht auf und verbessern daher die Lebensqualität um ein Vielfaches.
Wenn der Tumor an mehreren Stellen in der Bauchspeicheldrüse vorkommt, muss eine komplette Entfernung des Pankreas (Pankreatektomie) stattfinden. Bei Metastasen außerhalb der Bauchspeicheldrüse ist genau abzuwägen, ob eine Operation angezeigt ist. Alternativ kommt eine Chemo- oder Antihormonale Therapie in Frage (siehe zum Thema „Metastasen“ auch Kapitel 8 Therapiemöglichkeiten bei metastasierenden VHL-Tumoren).
Nach der Operation müssen Langzeitverlaufskontrollen mit Kernspin- oder CT-Untersuchungen des Bauchraums erfolgen.

Literatur
1. Blansfield JA et al.: Clinical, genetic and radiographic analysis of 108 patients with von Hippel-Lindau disease (VHL) manifested by pancreatic neuroendocrine neoplasms (PNETs). Surgery 142: 814-818 (2007).
2. Corcos O et al.: Endocrine Pancreatic Tumors in von Hippel-Lindau Disease. Clinical, Histological, and Genetic Features. Pancreas 37: 85-93 (2008)
3. Hammel PR et al.: Pancreatic Involvement in von Hippel-Lindau Disease. Gastroenterology 119: 1087-1095 (2000).
4. Marcos HB et al.: Neuroendocrine Tumors of the Pancreas in von Hippel-Lindau Disease : Spectrum of Appearances at CT and MR Imaging with Histopathologic Comparison. Radiology 225: 751-758 (2002).
5. Mukhopadhyay B et al.: Pancreatic lesions in von Hippel-Lindau disease. Clin Endocrinol 57: 603-608 (2002).
6. Woodward ER, ER Maher: Von Hippel-Lindau disease and endocrine tumor susceptibility. Endocrinerelated Cancer 13: 415-425 (2006).

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VHL-Rundbrief Nov./2008; Heft 4; Jahrgang 9
Zusammenfassung Vorträge Informationsveranstaltung Hannover 2008
Vortrag (- Auszug -) Herr Prof. Dr. M. Ritter, Klinikum Ibbenbüren
Thema: Diagnostik und Therapie von neuroendokrinen Tumoren bei VHL


Herr Prof. Ritter ist Endokrinologe und Chefarzt am Klinikum Ibbenbüren. Am Anfang seiner Assistenzzeit am Universitätsklinikum München-Großhadern hat er sich bereits mit seltenen Tumorerkrankungen beschäftigt und hat unter Prof. Engelhardt lange Jahre Patienten mit VHL betreut. Seit ca. zehn Jahren ist er in Ibbenbüren (Nordrhein-Westfalen) tätig und betreut dort ebenfalls VHL Patienten.
Zysten und Inselzelltumoren der Bauchspeicheldrüse (Pankreas)
Im Freiburger VHL Register haben 14 Prozent der Betroffenen Pankreaszysten und 3 Prozent entwickeln Inselzelltumoren. Im internationalen Vergleich kommen Pankreaszysten mit 30-77 Prozent und Inselzelltumoren mit 5-17 Prozent deutlich häufiger vor. Auch hier kann die große Anzahl der Betroffenen mit einer so genannten „Schwarzwaldmutation“ eine Erklärung sein.

Lage des Pankreas
Das Pankreas liegt hinter dem Bauchfell, zwischen Magen, Milz und Leber und den großen Blutgefäßen des Bauchraums. Der Kopf des Pankreas liegt direkt am Magen und wird vom Zwölffingerdarm umfasst. Die Abgänge des Pankreas und der Gallenblase münden in den Zwölffingerdarm.

Die Bauchspeicheldrüse besteht aus zwei Zelltypen, die unterschiedliche „Säfte“ produzieren. Zum einen werden Verdauungssäfte (Enzyme) produziert, welche benötigt werden um die Nahrung im Darm zu verdauen. Die Verdauungsenzyme werden über den Abgang in den Zwölffingerdarm abgegeben (exokrine Funktion). Zum anderen werden in den Inselzellen u.a. die Hormone Insulin und Glukagon produziert, die direkt in die Blutbahn abgegeben werden (endokrine Funktion).

Pankreaszysten können die ganze Bauchspeicheldrüse ausfüllen und dadurch den Pankreasgang verlegen und in seltenen Fällen zu einer Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung) führen. In der Regel verursachen die Zysten aber keine Komplikationen und müssen daher nicht behandelt werden. Eine Punktion der Zysten kann ein gefährlicher Eingriff sein, wenn z.B. die aggressiven Verdauungssäfte austreten und zu Komplikationen wie zur Ausbildung einer Fistel (Gang nach außen) führen.

Inselzelltumoren gehören zu der Gruppe der Neuroendokrinen Tumoren (NET). Die Wahrscheinlichkeit, dass sie bösartig werden, steigt mit ihrer Größe an. Bei VHL Betroffenen sind Inselzelltumoren selten hormonell aktiv, ihre Gefahr besteht eher in der Bösartigkeit.

NET sind sehr selten und treten jährlich nur in 400-800 Fälle in der gesamten Bevölkerung in Deutschland auf. Heute unterscheidet man sie in NET mit gutartigem, mit niedrig malignem (bösartigem) Verlauf und mit hochmalignen Verlauf ein.

Jährliche Kontrolluntersuchungen des Abdomens (Bauchraums) durch MRT (Kernspin) sollten die Regel sein. Mögliche Auffälligkeiten sollten weiter untersucht werden. Bei der Endosonographie muss der Patient einen Schlauch schlucken in dem sich ein Ultraschallkopf befindet, mit dem das Pankreas vom Magen aus geschallt werden kann. Eine weitere Möglichkeit in der Diagnostik eines Inselzelltumors besteht in der Octreotid-Szintigraphie. NET haben häufig Rezeptoren für Somatostatin, die bei der Octreotid-Szintigraphie darstellbar sind.

Mit Tumormarkern kann die Aktivität der NET gemessen werden. Der gängigste Tumormarker ist Chromogranin A, weitere sind das pankreatische Polypeptid sowie bei Hormon produzierenden Tumoren Serotonin, Glukagon und Insulin. Da die Inselzelltumoren bei VHL Patienten meist hormonell inaktiv sind, spielen in der Regel nur das pankreatische Polypeptid und vor allem das Chromogranin A eine Rolle. Die Tumormarker werden durch Blutabnahme ermittelt. Im Prinzip kann jeder Arzt dies vornehmen. Da aber die optimale Versendung für manche Ärzte schwierig ist, kann es sinnvoll sein, die Blutentnahme bei einem Spezialisten (das wäre dann ein Endokrinologe) vorzunehmen.

Inselzelltumoren sollten ab einer Größe von ca. 3 cm operiert werden. Eine Operation des Pankreas ist immer ein sehr schwieriger Eingriff, so dass es unerlässlich ist, sich an erfahrene Pankreaschirurgen zu wenden. Eine so genannte Whipple-OP, bei der große Teile des Magens, des Zwölffingerdarms sowie die Gallenblase entfernt werden, ist nicht immer erforderlich. Untersuchungen haben gezeigt, dass das Risiko für Fremdabsiedlungen (Metastasen) bei Inselzelltumoren ab einer Größe von 5 cm deutlich ansteigt.

Neben der Größe des Inselzelltumors spielen zwei weitere Faktoren eine Rolle bei der Entscheidung ob operiert werden muss. Verdoppelt der Tumor seine Größe innerhalb von 500 Tagen (1½ Jahren) ist dies ein Hinweis auf das Vorliegen eines bösartigen Tumors. Außerdem spielt die VHL Mutation eine Rolle. Befindet sich die Mutation im 3. Exon, haben diese VHL Betroffenen ein größeres Risiko einen bösartigen Tumor zu entwickeln.

Die beiden letztgenannten Faktoren sind in der Literatur umstritten, so dass zusammengefasst gesagt werden kann:
Ist der Tumor größer als 5 cm, erhöht sich das Risiko von Metastasen.
Ist der Tumor kleiner als 2 cm ist er eher nicht bösartig.

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VHL-Rundbrief Feb./2008 Heft 1; Jahrgang 9
Neuroendokrine Pankreastumore bei der von Hippel-Lindau’schen Erkrankung
Artikel aus dem amerikanischen zusammengefasst von Prof. Dr. Michael M. Ritter, Medizinische Klinik, Klinikum Ibbenbüren, 49477 Ibbenbüren, E-Mail: m.ritter@klinikum-ibbenbueren.de


Aus Bethesda im Bundesstaat Maryland der USA stammt die im Folgenden zusammengefasste Untersuchung. In Bethesda sind die Nationalen Institute für Gesundheit (NIH) ansässig, die in den Vereinigten Staaten als staatlich finanzierte Forschungseinrichtungen wichtige naturwissenschaftliche Forschungen, häufig aber auch mit klinischem Hintergrund betreiben.

Die Untersuchung ist in der renommierten Chirurgischen Fachzeitschrift „Surgery“ (Volume 142, Number 6, Dezember 2007) erschienen und hat den Titel „Klinische, genetische und röntgenmorphologische Analyse bei 108 Patienten mit von Hippel-Lindau’scher Erkrankung und pankreatischen neuroendokrinen Tumoren“. Dazu muss man wissen, dass das neurologische und das endokrine (Hormon-) System entwicklungsgeschichtlich eng miteinander verwandt sind, so dass man die früher als „endokrine Tumoren“ bezeichneten Krebserkrankungen heutzutage „Neuroendokrine Tumore“ nennt.

Die meisten Pankreaserkrankungen, die mit der von-Hippel-Lindau’schen Erkrankung assoziiert sind, stellen zystische oder seröse Zystadenome dar. Sie kommen – je nach Untersuchung – bei 17 – 56 % der Patienten mit VHL vor. Diese Erkrankungen werden in der Regel nicht bösartig, können aber so viel des normalen Pankreasgewebes verdrängen, dass sie zu einer Insuffizienz (ungenügende Funktion bzw. Leistung) der exokrinen Pankreasfunktion (die für die Verdauung wichtig ist) oder zu einer Insuffizienz der endokrinen Funktion führen (die wichtigste endokrine Funktion ist die Sekretion (Absonderung) von Insulin und die Regulierung des Blutzuckers). Die VHL-Erkrankung ist aber auch mit den neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse (abgekürzt PNETs) assoziiert, sie werden auch als Inselzelltumore bezeichnet. Diese PNETs können bösartig werden, können auch metastasieren, stellen aber trotzdem eine eher seltene Todesursache bei Patienten mit VHL dar. Natürlich ist es wichtig, diese Tumoren genauer zu charakterisieren, vor allem zu erkennen, welche bösartig werden könnten. Bisher war die Größe der Tumore der wichtigste Prädiktor für eine spätere Bösartigkeit. Die jetzt vorgelegte Untersuchung hatte zum Ziel, die nicht zystischen Pankreastumore (also die PNETs) bei Patienten mit VHL näher zu untersuchen, um für diese Patienten bessere Strategien zu entwickeln. Man hat dabei das Ziel das Risiko einer metastatischen Erkrankung möglichst klein zu halten, gleichzeitig aber auch das Risiko eines operativen Eingriffs und einer unnötigen Belastung durch diagnostische Untersuchungen zu minimieren und schließlich die Funktion der gesunden Bauchspeicheldrüse möglichst lange maximal zu erhalten.

Dafür wurden zwischen Dezember 1988 und November 2006 633 Patienten mit VHL durch das multidisziplinäre Team am NIH in Bethesda untersucht. Das Team bestand aus Internisten, endokrinen Chirurgen, Urologen, HNO-Spezialisten, Neurochirurgen und Genetikern. Die Patienten wurden mit Ultraschall, Computertomographie und Kernspintomographie untersucht.

Insgesamt waren 108 VHL-Patienten von PNETs betroffen (17 %). Das Verhältnis von betroffenen Männern zu Frauen war praktisch gleich, das mittlere Alter bei der Diagnose eines PNET war 38 Jahre (Spanne: 16 – 68 Jahre). Die meisten Patienten (76, entspricht 70 % der PNET-Patienten) waren von einem einzelnen Tumor in der Bauchspeicheldrüse betroffen. Alle PNET waren nicht funktionell, d. h. sie produzierten keine Hormone (wie z. B. Insulin, Glucagon und andere). Im Mittel wurden diese Patienten 53 Monate nachverfolgt.

9 Patienten (8,3 % der PNET-Patienten) wiesen Metastasen auf. Patienten mit Tumoren, die größer als 3 cm waren (N = 25) entwickelten signifikant (P < 0,005) häufiger Metastasen als Patienten mit Tumoren, die kleiner als 3 cm waren (N = 83). 39 Patienten wurden gemäß einem zuvor definierten Protokoll operiert.

Die Analyse der in den einzelnen Familien vorliegenden genetischen Veränderungen zeigte, dass 7 der 9 Patienten mit Metastasen (also 78 %) Exon-3-Mutationen aufwiesen, während diese Mutationen bei den Patienten ohne Metastasen signifikant (P < 0,01) seltener waren (nämlich nur bei 32 von 98, also bei 46 %).

Aus den morphologischen Untersuchungen (bildgebenden Verfahren), vor allem aus den computertomographischen Bildern, die während der Verlaufsbeobachtung der Patienten angefertigt wurden, konnte die so genannte Tumorverdopplungszeit berechnet werden. Es zeigte sich dabei, dass in der Gruppe der Patienten mit Metastasen die durchschnittliche Tumorverdopplungszeit 337 Tage betrug (Spanne: 180 – 463 Tage), während die Tumorverdoppelungszeit in der Gruppe der Patienten ohne Metastasen signifikant (P < 0,0001) länger war, konkret nämlich im Durchschnitt 2630 Tage (Spanne: 103 – 9614 Tage).

Die Autoren schließen aus ihrer Untersuchung, dass für die Abschätzung, ob solide Pankreastumore bei Patienten mit VHL-Erkrankung operiert werden sollen, nicht nur die Größe entscheidend ist, sondern dass auch die Ermittlung der Tumorverdopplungszeit und die Berücksichtigung der vorliegenen Mutation im VHL-Gen von Bedeutung sind. Sie schlussfolgern, dass bei Patienten mit kleinen Tumoren (von unter 3 cm Größe), ohne Mutation im Exon 3 und mit einer Tumorverdopplungszeit von mehr als 500 Tagen es relativ sicher ist, den Verlauf zu beobachten und (noch) keine Operation vorzunehmen.

Im Unterschied zu anderen Tumoren bei der VHL-Erkrankung, wie z. B. den Nierentumoren, sind die Pankreastumore zusammenfassend also deutlich seltener bösartig. Gleichzeitig sind Operationen an der Bauchspeicheldrüse aber als besonders kompliziert und damit auch komplikationsträchtig anzusehen. Es gilt also eine Strategie zu entwickeln, möglichst die Patienten frühzeitig zu erkennen, die im besonderen Maße gefährdet sind, metastasierende PNETs zu bekommen, um dann auch nur diese Patienten zu operieren.

Für diese Strategie ist diese vorliegende Arbeit eine große Hilfe und erfreulicherweise geben die Autoren auch relativ konkrete Empfehlungen ab, denen man sich als derzeit beste Evidenz nur anschließen kann: Wenn von den 3 prognostischen Kriterien (Tumorgröße über 3 cm, Mutation im Exon 3, Tumorverdopplungszeit unter 500 Tage) keines gegeben ist, dann ist das Risiko gering und morphologische (bildgebende) Kontrollen durch CT oder MRT sollten alle 2 – 3 Jahre erfolgen. Wenn eines der 3 Kriterien erfüllt ist, ist das Risiko höher und die morphologischen Untersuchungen sollten alle 6 – 12 Monate wiederholt werden. Wenn 2 oder gar 3 der Kriterien erfüllt sind, dann liegt ein relativ hohes Risiko vor und die Operation sollte geplant werden, sofern der betroffene Patient operabel ist.

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VHL-Rundbrief Aug./2007; Heft 3; Jahrgang 8
Zusammenfassung Vorträge Informationsveranstaltung Mainz 2006
Vortrag Prof. Dr. Link, Direktor des chirurgischen Zentrums Asklepios Paulinen Klinik (APK) und des Asklepios Tumortherapie Centrums (ATC), Wiesbaden
Thema: Diagnose und chirurgische Therapie von Bauchspeicheldrüsentumoren


Allgemeines
Das Gewebe der Bauchspeicheldrüse besteht aus einem so genannten exokrinen und einem endokrinen Anteil. In ihrem exokrinen Teil produziert sie täglich etwa 1,5 Liter Pankreassaft, der über das Gangsystem der Bauchspeicheldrüse in den Zwölffingerdarm abgegeben wird. Er enthält verschiedene Verdauungsenzyme, die notwendig sind, um die einzelnen Nahrungsbestandteile aufzuschließen. Im endokrinen Teil produziert die Bauchspeicheldrüse in besonderen Zellen, den so genannten Pankreasinseln, die Hormone Insulin und Glukagon, die u.a. den Blutzuckerspiegel kontrollieren.

Histologisch (also in der geweblichen Ausprägung) lassen sich verschiedene Formen von Tumoren der Bauchspeicheldrüse unterscheiden. Bei weitem am häufigsten treten die so genannten duktalen Tumoren auf, die vom Gangsystem der Bauchspeicheldrüse ausgehen. Das duktale Adenokarzinom ist der typische Bauchspeicheldrüsenkrebs. Hiervon sind die im Zusammenhang mit VHL auftretenden Tumoren zu unterscheiden. Die VHL Tumoren sind im endokrinen Bereich der Bauchspeicheldrüse angesiedelt und werden daher auch Inselzelltumoren oder Neuroendokrine Tumoren (NET) genannt. Es handelt sich – im Vergleich zu den duktalen Tumoren – um „gutartigere“ Tumoren, d.h. sie wachsen nicht in Gefäße oder fremde Gewebe ein. Dadurch streuen sie nicht so schnell, verursachen ab einer gewissen Größe ebenfalls Metastasen.
Im Zusammenhang mit der VHL-Erkrankung kann es auch zur Bildung von Zysten im Bereich der Bauchspeicheldrüse kommen. Diese sind ebenfalls grundsätzlich gutartig.
Von einer Veränderung in der Bauchspeicheldrüse sind zwischen 35 und 70 % der VHL-Erkrankten betroffen. Eine Zystenbildung tritt hierbei bei 17 – 56 % der Betroffenen auf, eine Tumorbildung bei 8 – 17%. Bei den VHL-Betroffenen der Typen 1 und 2B ist ein Auftreten häufiger zu verzeichnen.

Diagnose
Bei VHL-Betroffenen wird die Bauchspeicheldrüse im Rahmen der jährlichen Kontrolluntersuchung ebenfalls mit befundet. Dies geschieht im Zusammenhang mit dem CT oder dem MRT des Bauchraums. Hierbei ist es von Vorteil, wenn die Untersuchung von einem erfahrenen Arzt durchgeführt wird, denn bei den NET-Tumoren ist der Zeitpunkt der Kontrastmittelgabe entscheidend für die Qualität der Aufnahme.
Wird hierbei das Vorhandensein eines Tumors festgestellt, so kann zur genaueren Abklärung eine Endoskopische Ultraschalluntersuchung (Endosonographie) durchgeführt werden. Bei dieser Untersuchung wird - wie bei einer Magenspiegelung - ein dünner, weicher und biegsamer Schlauch (Endoskop) durch den Mund bis in den Magen und Zwölffingerdarm vorgeschoben. Am Ende des Endoskops befindet sich ein kleiner Ultraschallkopf. Wegen der engen Lagebeziehung der Bauchspeicheldrüse zu Magen und Zwölffingerdarm können selbst sehr kleine Veränderungen dargestellt werden. Die Endosonographie ermöglicht es darüber hinaus, mit Hilfe einer feinen Nadel Gewebe zu entnehmen, das anschließend von einem Gewebespezialisten (Pathologen) feingeweblich untersucht werden kann.
Weiterhin kann eine Laboruntersuchung durchgeführt werden, die bei den VHL-Betroffenen aber nicht im Vordergrund steht, denn die NET-Tumoren sind regelmäßig hormonell nicht aktiv, so dass ein unauffälliger Befund nicht heißt, dass auch kein Tumor vorhanden ist.

Chirurgische Therapie
Die Zysten bedürfen grundsätzlich keiner operativen Entfernung. Es ist ausreichend, ihren Verlauf zu überwachen. Gegebenenfalls kann bei großem Wachstum eine Punktion nötig werden. Eine operative Entfernung kommt dann in Betracht, wenn sich aufgrund der Größe der Zysten Beschwerden ergeben.
Auch bei den Tumoren ist jedenfalls bis zu einer Größe von einem cm eine 12-monatige Verlaufskontrolle völlig ausreichend. Erreicht der Tumor eine Größe von drei cm so ist er operativ zu entfernen, denn ab dieser Größe steigt das Risiko der Metastasierung. In der Zwischenzeit, also von einem bis zu drei cm Größe, ist eine differenzierte Betrachtung nötig. Eine Entfernung ist dann ratsam, wenn der Tumor stark wachsend, endokrin aktiv oder auf andere Weise symptomatisch ist.

NET, die eine Größe von 3 cm erreicht haben, sollten so organschonend wie möglich behandelt werden, um eine möglichst hohe Lebensqualität der Betroffenen zu gewährleisten. Je nach Lage des Tumors gibt es verschiedene Operationstechniken.
Bei der Enukleation liegt der Tumor so günstig, dass er aus der Bauchspeicheldrüse herausgeschält werden kann, ohne dass anderes Gewebe in Mitleidenschaft gezogen wird.
Befindet sich der Tumor im Kopf der Bauchspeicheldrüse, sollte die sogenannte duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion durchgeführt werden. Bei dieser Operation wird der Pankreaskopf aus dem Duodenum (Zwölffingerdarm) herausgeschält. Dies ist technisch sehr anspruchsvoll. Der Gallengang muss geschont werden, damit der Abfluss der Gallenflüssigkeit in den Zwölffingerdarm nicht gestört wird. Das verbleibende Pankreas wird dann an eine ausgeschaltete Dünndarmschlinge angenäht. Dieser Operationsteil ist besonders diffizil, weil diese Verbindung zwischen dem Pankreas, seinem Gang und dem aufgenähten Dünndarm erheblichen Belastungen durch das aggressive Bauchspeicheldrüsensekret ausgesetzt ist. Der Magen und das Duodenum bleiben komplett erhalten. Der noch gebildete Bauchspeichel wird in den oberen Teil des Dünndarms zu der Nahrung und dem Gallesekret zugeleitet, damit die Verdauung normal funktionieren kann.

Ein Tumor im Pankreasschwanz kann mit der milzerhaltenden Linksresektion operiert werden. Bei dieser Operation wird ein mehr oder weniger großer Teil der Pankreas entfernt. In der Regel wird der Pankreasgang an der Trennlinie verschlossen und in manchen Fällen wird eine Drainage des Ganges an eine ausgeschaltete Dünndarmschlinge vorgenommen. Es wird versucht, bei dieser Operation die Milz zu erhalten.
Eine Segmentresektion wird dann durchgeführt, wenn der Tumor im eigentlichen Körperbereich der Bauchspeicheldrüse liegt. Hierbei wird die Bauchspeicheldrüse vor und nach dem Tumor durchtrennt. Anschließend werden die durchtrennten Teile mit einer Dünndarmschlinge wieder miteinander verbunden.
Die sogenannte Whipple-Operation, bei der zwei Drittel des Magens, der Zwölffingerdarm, die Gallenblase und der Pankreaskopf entfernt werden, sollte heute bei NET, die noch keine Metastasen verursacht haben, nicht mehr zur Anwendung kommen. Denn durch diese Art der Operation ist das Verdauungssystem des Betroffenen empfindlich gestört und somit auch die Nahrungsaufnahme nur noch eingeschränkt möglich. Eine Blutzuckererkrankung ist so gut wie unvermeidlich. Diese postoperativen Probleme treten nach einer organschonenden Operation nicht auf und verbessern daher die Lebensqualität um ein vielfaches.

Wenn der Tumor aufgrund seiner Größe bereits gestreut hat, muss eine weitergehende Entfernung (Pankreatektomie) stattfinden, denn es besteht die Gefahr, dass Lymphgewebe betroffen ist. Auch an eine anschließende Strahlen- oder Chemotherapie ist dann zu denken.

Zusammenfassung
Pankreaszysten treten bei 17-56 % der VHL Betroffenen auf und müssen nur dann behandelt werden, wenn sie Probleme verursachen. Inselzelltumoren (neuroendokrine Tumoren = NET) treten bei 8-17 % der Betroffenen auf und sollten bei einer Größe von 3 cm organschonend operiert werden, da ansonsten das Risiko von Metastasen ansteigt. Je nach Lage des Tumors gibt es verschiedene organerhaltende Operationstechniken. Ist der NET bereits bösartig, muss onkologisch radikal behandelt werden. Die Prognose der NET ist im Vergleich zu den duktalen Adenokarzinomen deutlich besser. Der chirurgische Eingriff sollte in einem speziellen Zentrum erfolgen, das über ausreichend Erfahrung und Sicherheit verfügt.

Prof. Dr. Dr. h.c. K. H. Link
k-h.link@asklepios.com
www.chirurgisches-zentrum.de

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VHL-Rundbrief Feb./2005; Heft 1; Jahrgang 6
Tumoren der Bauchspeicheldrüse bei der von Hippel - Lindau Krankheit
Von Prof. Dr. Hartmut P.H. Neumann, Medizinische Universitätsklinik, Freiburg im Breisgau


Die Tumoren der Bauchspeicheldrüse zählen zu den typischen Veränderungen der VHL Krankheit. Sie gehen von den Inselzellen aus und werden auch Neuroendokrine Tumoren genannt. Inselzellen kommen verstreut in der gesamten Bauchspeicheldrüse vor und sind allgemein bekannt als Produktionsort des Hormons Insulin. Hierin zeigt sich beispielhaft die neuroendokrine Zelle, die von den Nervenzellen (neuro-) sich ableitet und durch Hormonausschüttung (endokrin, hier Insulin) Steuerungsfunktionen ausübt.

Das Freiburger VHL-Register wurde jetzt hinsichtlich dieser Tumoren neu überprüft. Es liegen Daten von 19 Patienten vor, anhand derer die folgenden Aussagen getroffen wurden. Der Nachweis eines Tumors erfolgt üblicherweise anhand der Untersuchung mit dem Mikroskop, wofür man Operationsgewebe oder Gewebe, das mittels Feinnadelpunktion gewonnen wurde, braucht. Das ist nur von 14 der Patienten bekannt; bei 5 Patienten wurde die Diagnose lediglich anhand der radiologisch durch CT oder MRT nachgewiesenen Veränderungen gestellt. Da Inselzellen viele verschiedene Hormone bilden können, werden diese im Blut in der Regel nur gemessen, wenn Krankheitszeichen darauf hinweisen, dass eine Einschleusung in den Blutkreislauf vorliegen könnte. Eine routinemäßige Messung erfolgte deshalb nicht. Die wenigen erfolgten Hormonmessungen zeigten Normalwerte. Bei der VHL Erkrankung sind somit diese Tumoren in der Regel klinisch stumm.

Die Patienten waren bei Diagnose 13-55, im Mittel 34 Jahre alt. Es waren 5 Männer und 14 Frauen betroffen. Die zugrunde liegenden Mutationen sind von 18 Patienten bekannt: Es waren die Mutationen VHL c. 421 G>T, 505 T>C, 553 G>A, 562 ins T, 666 T>C, 677-2 A>G, 691/92 del GA, 695 G>A, 695 G>C, 712 C>T, 713 G>A, 746 T>C und eine größere Deletion.

Angaben zur Größe sind von 14 Patienten vorhanden. Die Durchmesser lagen zwischen 2 und 8 cm im Mittel. Nur von zwei Patienten wissen wir, dass mehr als 1 Tumor vorhanden war. Absiedlungen (Metastasen) sind bei 5 Patienten dokumentiert. Hier waren die Tumoren 4 cm und mehr im Durchmesser groß. Die Metastasen fanden sich immer in der Leber, in einem Fall auch in den Knochen. Es gab aber auch große Tumoren (bis 8 cm im Durchmesser), bei denen keine Metastasen vorkamen.

Zur Wachstumsgeschwindigkeit konnten Bilder von nur 7 Patienten, von denen mehrere CT oder MRT Untersuchungen vorlagen, ausgewertet werden. Es bleibt somit unklar, ob die Daten repräsentativ sind. Die Größenzunahme der Tumoren war insgesamt gering. In einem Fall kam es über 4 Jahre zu überhaupt keinem Tumorwachstum. In anderen Fällen war die jährliche Zunahme des Durchmessers 0,5 bis 0,8 cm.

Nach Operation hängt das Befinden von dem genauen Sitz des Tumors ab. Eine große Operation, bei der neben dem Tumor auch andere Strukturen wie Zwölffingerdarm und anderes entfernt werden, ist bei Tumoren des Bauchspeicheldrüsenkopfes notwendig. Hier sind Folgeschäden möglich; Einzelheiten wurden zu den erfassten Patienten aber nicht immer dokumentiert. Eine alternative Operationsmöglichkeit wäre die Ausschälung (Enukleation) des Tumors, was bei kleinen Tumoren je nach spezieller Situation möglich sein kann. Hierbei sind Folgeschäden weniger wahrscheinlich.

Alle 19 Patienten hatten weitere Veränderungen aus dem Spektrum der VHL Krankheit, wobei einige Patienten nur unvollständig untersucht waren. Retinale Angiome fanden sich bei 11 von 14, Hirn- und Rückenmarkstumoren bei 12/16, Nierenkarzinome bei 10/19 und Phäochromozytome bei 8/19 entsprechend untersuchten Patienten.
Zusammenfassend sind Tumoren der Bauchspeicheldrüse bei der VHL Krankheit bei den ganz überwiegend deutschen Patienten selten (etwa 3%-4%). Die Tumoren werden bei CT oder MRT Untersuchungen ab einer Größe von ca. 1 cm erfasst. Das Wachstum ist langsam. Tumoren von 3 cm oder größerem Durchmesser sollten operiert werden.

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VON HIPPEL-LINDAU ERKRANKUNG - Leitfaden für Patienten und Ärzte - Hrsg. Verein für von der Hippel - Lindau (VHL) Erkrankung betroffene Familien e.V., Nov. 2002
Autor: Prof. Dr. H. Neumann, Medizinische Universitätsklinik Freiburg
Beitrag: Veränderungen der Bauspeicheldrüse


Die Bauchspeicheldrüse (in der Fachsprache Pankreas genannt) erstreckt sich von links nach rechts im hinteren Oberbauch. Das Pankreas liegt unmittelbar neben Magen und Dünndarm. Es besteht aus zwei drüsigen Anteilen: Der eine produziert ein Sekret, das für die Verdauung wesentlich ist; es fließt über den großen Pankreasgang zusammen mit der in der Leber gebildeten Gallenflüssigkeit in den Zwölffingerdarm. Den anderen Anteil bilden die Inselzellen, in denen u. a. Insulin gebildet wird, das den Blutzucker reguliert. Bei der Von Hippel-Lindau Erkrankung kommen häufig Pankreaszysten (bläschenartige Flüssigkeitsansammlungen) und selten Inselzelltumoren vor.

Abb. 22:
Multiple Bauchspeicheldrüsenzysten bei VHL-Erkrankung. Die gesamte Bauchspeicheldrüse ist von Zysten durchsetzt. Das ganze Organ ist durch die Pfeile gekennzeichnet.
Computertomographie des Bauches.

Pankreaszysten sind meist über das gesamte Organ verteilt und unterschiedlich groß (Abb. 22). Dadurch kann es zu einer beträchtlichen Vergrößerung des gesamten Pankreas kommen. Pankreaszysten verursachen meistens keine Beschwerden und stellen auch keinen Tumor dar. Sehr große Zysten oder eine massive Vergrößerung des Pankreas können Druckgefühl oder eine Einengung des Speiseweges und hierdurch Krankheitszeichen auslösen. Eine Verlegung des Pankreasganges oder der Gallenwege ist sehr selten, kann aber zu schweren Entzündungen führen. In solch seltenen Situationen ist eine Operation notwendig. Große Zysten, die Beschwerden verursachen, können auch punktiert und verödet werden. Vereinzelt bilden sich umschriebene zystische Knoten, die feingeweblich einem gutartigen Zystadenom entsprechen.

Abb. 23:
Inselzelltumor (Pfeil) der Bauchspeicheldrüse bei VHL-Erkrankung.
Computertomographie des Bauches mit intravenösem Kontrastmittel, das beide Nieren gut anfärbt.

Inselzelltumoren (Abb. 23) sind bei VHL-Patienten selten. In den verschiedenen Serien liegt der Anteil zwischen 1% und 5%. Es können sich einzelne oder mehrere Tumoren bilden. Die Abgabe von Hormonen (z.B. Insulin) in die Blutbahn ist bei VHL-Patienten selten. Daher sind Inselzelltumoren bei der VHL-Erkrankung in der Regel asymptomatisch und werden bei Vorsorgeuntersuchungen entdeckt. Inselzelltumoren können sich als gutartig oder bösartig erweisen. Nach bisherigen Untersuchungen ist mit einer Absiedlung erst ab einer Größe von etwa 3 cm zu rechnen. Aus diesem Grunde ist dies die kritische Grenze, bei der zu einer Operation geraten wird. Die Operationen erfordern einen großen Bauchschnitt und sind technisch nicht einfach durchzuführen, insbesondere wenn mehrere Inselzelltumoren vorliegen und wenn diese im Bereich des sog. Pankreaskopfes gelegen sind.

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VHL-Rundbrief Feb./2000; Heft 1; Jahrgang 1 Behandlung von Pankreastumoren Deutsche Übersetzung von Sven Gläsker eines Artikels von Steven K. Libutti, M.D., Peter L.Choyke, M.D., David L. Bartlett, M.D., Hernan Vargas, M.D., McClellan Walther, M.D., Irina Lubensky, M.D., Gladys Glenn, M.D., W. Marston Linehan, M.D. und H. Richard Alexander, M.D., Bethesda, Maryland

Die häufigste Läsion der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) bei VHL sind Zysten und seröse Zystadenome, die einzeln oder multipel auftreten können und je nach Familie bei 35 bis 75 % der VHL Patienten zu finden sind.2 Dabei sind Zysten mit 70 % bei weitestem die häufigste Veränderung. Obwohl diese Zysten und Zystadenome die Sekretion von Enzymen und Hormonen, die für die Verdauung wichtig sind, beeinträchtigen können und obwohl sie den Darm oder Gallengänge komprimieren oder verlegen können, sind sie keine bösartigen Tumoren und bilden keine Tochtergeschwulste (Metastasen). Die meisten zystischen Ver-änderungen sind gutartig und verursachen keine Krankheitszeichen (Symptome).

Das Pankreas kann so mit Zysten besetzt sein, dass nur noch wenig eigentliches Pankreasgewebe übrigbleibt. In einigen Fällen kann dies zu einem Funktionsverlust des Pankreas mit Entwicklung von Fettstühlen oder einem Diabetes führen. Solide VHL-assoziierte Veränderungen des Pankreas sind seltener und es handelt sich dabei meist um sogenannte neuroendokrine Tumoren oder mikrozystische Adenome. Neuroendokrine Tumoren sind meist "stumm", was bedeutet, dass sie keine Hormone produzieren, die im Urin oder Blut nachgewiesen werden könnten. Sie sind daher schwer zu entdecken und können übersehen werden solange der Arzt nicht gezielt nach ihnen sucht.

Zysten und Zystadenome sind gutartig; neuroendokrine Tumoren können hingegen bösartig sein und metastasieren - meist in die Leber.

Pankreasveränderungen treten häufig in denjenigen Familien auf, in denen auch Phäochromozytome vorkommen. In der Studie von Jennings3 hatten 13 der 30 Patienten mit Pankreasveränderungen auch ein Phäochromozytom. Wir untersuchen derzeit noch die Mutationsmuster unserer Patienten. Wenn wir unsere genetischen Unter-suchungen abgeschlossen haben werden, hoffe ich in der Lage zu sein, anhand der genetischen Mutation vorhersagen zu können, wer wahrscheinlich eine frühzeitige Operation benötigt und wer nicht.

Wir sammeln derzeit Daten darüber, was passiert, wenn man diese Tumoren nicht behandelt. Zweck dieser Studie war es, diagnostische und therapeutische Kriterien zu etablieren, die das Risiko eines metastasierenden Krebses aus einem neuro-endokrinen Pankreastumor minimieren und den Erhalt gesunden Pankreasgewebes bei VHL Patienten maximieren.

Von Dezember 1988 bis November 1997 wurden 256 VHL Patienten an den National Institutes of Health der Vereinigten Staaten untersucht. Diese Studie schloss Nachuntersuchungen der Patienten bis März 1998 ein. Während der Dauer dieser Studie wurden bei insgesamt 30 (12 %) der 256 Patienten solide Veränderungen des Pankreas festgestellt. Bei vier dieser Patienten wurde zum Zeitpunkt der Diagnose eine Metastasierung nachgewiesen. Von 18 Patienten, deren Tumorgewebe mikroskopisch untersucht wurde, wurde in 17 Fällen das Vorliegen eines neuroendokrinen Tumors bestätigt.

Von allen Patienten wurde die Größe der Tumoren gemessen und ein Vergleich von Größe der Pankreastumoren bei Patienten mit und ohne Metastasen wurde gemacht. Bei Patienten mit Lebermetastasen war der Primartumor 5 bis 8 cm groß. Bei Patienten ohne Metastasen waren die Primärtumoren 1 bis 5 cm groß. Kein Patient mit einer Tumorgröße unter 5 cm hatte Metastasen. Es fand sich kein Zusammenhang zwischen der Anzahl der Pankreasveränderungen und dem Vorhandensein von Metastasen.

Angesichts der Gefährlichkeit neuroendokriner Tumoren und der Tatsache, dass über 94 % der Kontrastmittel aufnehmenden Veränderungen sich als neuroendikrine Tumoren entpuppten, haben wir eine Strategie angenommen, dass alle Kontrastmittel aufnehmenden Veränderungen des Pankreas als neuroendikrine Tumoren an-zusehen sind bis das Gegenteil durch eine Untersuchung des Operationsmaterials bewiesen wird. Zystischer Befall des Pankreas und mikrozystische Adenome sind gutartige Verhältnisse. Aber neuroendokrine Tumoren des Pankreas bei VHL Patienten können sich bösartig verhalten.

Solide Veränderungen des Pankreas treten bei VHL Patienten tendenziell multipel auf und können im Kopf, Körper oder Schwanz des Pankreas vorkommen (siehe Abbildung 1). Sogar nach der Resektion besteht die Gefahr, dass das Pankreas neue Veränderungen entwickelt, was auch für die anderen im Rahmen der von Hippel-Lindau Krankheit befallenen Organe gilt. Daher haben wir für das Pankreas ein organerhaltendes Vorgehen ähnlich der Vorgehensweise bei der Behandlung von VHL assoziierten Nieren- und Nebennierentumoren. Soweit möglich vollführen wir eine Enukleation dieser soliden Veränderungen, eine Art Ausschälen des Tumors unter Erhaltung von möglichst viel Pankreasgewebe. Das kann sich bei diesen Patienten schwierig gestalten, da sie oft mehrere Zysten gleichzeitig haben. Wir benutzen während der Operationen Ultraschall. Dieser intraoperative Ultraschall war ein wichtiges Werkzeug bei diesen Operationen, weil Veränderungen zu entdeckt wurden, die in einer vorhergehenden Bildgebung nicht auffielen. Auch kann der ausführende Pankreasgang klar abgegrenzt werden, wodurch eine sichere Entfernung großer Tumoren ermöglicht wird.

VHL-assoziierte neuroendokrine Tumoren wachsen tendenziell langsam. Unserer Erfahrung nach scheint das Metastasier-ungsverhalten mit der Größe des Primärtumors zu korrelieren. Daher haben wir unser Vorgehen in Tabelle 1 skizziert. Bei VHL Patienten, bei denen Kontrastmittelauf-nehmende solide Tumoren des Pankreas im CT entdeckt werden, weden die Tumoren genau vermessen. Veränderungen von weniger als 1 cm Größe werden nach 12 Monaten durch ein CT kontrolliert. Tumoren zwischen 1 und 3 cm werden abhängig vom Ort ihres Auftretens behandelt. Wenn der Tumor im Pankreaskopf entdeckt wird, wird sie ab einer Größe von 2 cm operiert. Wegen anatomischer Begebenheiten in dieser Region und Vorzug der Enukleation gegenüber der Resektion des Pankreaskopfes bevorzugen wir, diese Tumoren vor dem Überschreiten der erlaubten Größe zu entfernen. Tumoren im Körper oder Schwanz des Pankreas, die durch eine Teilresektion des Pankreas entfernt werden können, werden bis zum Erreichen einer Größe von 2 bis 3 cm überwacht. Bei Patienten, die zur Behandlung eines anderen VHL assoziierten Tumors wie Nierentumor oder Phäo-chromozytom eine Operation benötigen, wird auch die Entfernung des Pankreastumors sofort erwogen.

Wir haben versucht, ein rationales Vorgehen für Diagnose und Therapie von VHL-assoziierten Pankreastumoren zu etablieren. Basierend auf unsere Erfahrung mit diesen Tumoren glauben wir, dass die Richtlinien aus Tabelle 1 ermöglichen, das Risiko von Metastasen zu minimieren und die Funktion des Pankreas zu erhalten. Es ist unsere Hoffnung, dass wir zu einem besserem Verständnis dieser Tumoren er-reichen werden und weitere Möglichkeiten entwickeln, um das Risiko neuroendokriner Pankreastumoren bei VHL Patienten zu reduzieren.

Referenzen:
1. Abridged from Libutti et al., "Pancreatic neuroendocrine tumors associated with von Hippel-Lindau disease: diagnostic and management recommendations." Surgery (1998) 124:1159-9
2. Neumann, HPH et al., Pancreatic lesions in the von Hippel-Lindau syndrome, Gastroenterology (1991) 101:465-71.
Hough DM et al., Pancreatic lesions in von Hippel-Lindau disease: prevalence, clinical significance, and CT findings. AJR (1994) 162:1091-4 3) Jennings MC et al., Abdominal manifestation of von Hippel-Lindau disease and the radiological screening protocol for an affected family. Clin Radiol. (1988) 39:363-7

Text ins Deutsche übersetzt von Sven Gläsker aus: VHL Family Forum, Volume 7, Number 3, September 1999. Zeitschrift der VHL Family Alliance, 171 Clinton Road, Brookline, MA 02445-5815, USA

Tabelle 1: Solide Tumoren des Pancreas bei VHL: Behandlungsempfehlungen
Läsionen <= 1 cm werden alle 12 Monate mit CT oder MRT überwacht
Läsionen 1 - 3 cm: Unterschiedliche Einschätzung von Fall zu Fall
Läsionen > 3cm, Tumoren, die symptomatisch oder endokrin aktiv sind und solche, die im Wachstum begriffen sind, werden resiziert.
Patienten, die einer explorativen Laparotomie wegen anderer VHL Tumoren unterzogen werden, werden für eine Resektion des Pancreastumors in Betracht gezogen
Soweit möglich Enukleation

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