Stand: 21.12.2016


Forschung

Der Verein VHL (von Hippel-Lindau) betroffener Familien e.V. sieht in seiner Satzung die Unterstützung von Erforschung, Diagnostik und Therapie der VHL-Krankheit vor. Mit Ihrer Spende helfen Sie uns, die VHL-Forschungsförderung aktiv zu unterstützen. Diese Spende können Sie direkt auf das separate Forschungskonto überweisen:

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Vielen Dank für Ihre Unterstützung der VHL-Forschung.


Der Verein VHL (von Hippel - Lindau) betroffener Familien e.V. unterstützt die Forschung. Mit der Biomaterialbank sollen Forschungsprojekte realisiert werden. Über das VHL-Symposium wird von Ärzten und Forschern in verständlicher Form berichtet. Der Verein unterstützt die Teilnahme von Ärzten und Forschern finanziell.

Wie Sie einen Beitrag zur VHL-Forschung leisten können
von Peter Fritz, Institut für Digitale Medizin, Stuttgart und Maike Sonnenberg, Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie, Stuttgart

Fortschritt findet in der Medizin häufig in Form von zunächst kaum beachteten technologischen Entwicklungen statt. Schon in den 70er Jahren des letzten Jahrhunderts untersuchte der amerikanische Neuropathologe Sternberg das Gehirn eines Verstorbenen, welches in Formalin fixiert wurde. Er konnte durch die Behandlung der Gewebeschnitte mit Antikörpern gegen verschiedene Erreger nachweisen, dass die Todesursache eine Gehirnentzündung durch Syphilis-Erreger war (1). Formalin ist eine Formaldehydlösung, die routinemäßig zur Fixierung von Gewebestrukturen eingesetzt wird und der Herstellung von sog. Paraffin-eingebetteten Gewebeblöcken dient.

Etwa 20 Jahre später entdeckte Kary Mullis die Polymerase-Kettenreaktion (engl. PCR), mit der hochspezifisch DNA-Abschnitte (Desoxyribonukleinsäure) nachgewiesen werden können (2). Er erhielt dafür im Jahre 1993 den Nobelpreis für Chemie. Diese Methode eignete sich zunächst nur für Frischgewebe oder Blut. Es dauerte dann einige Jahre intensiver Forschungsarbeiten bis diese Technik auch auf Formalin-fixiertes Gewebe angewendet werden konnte. Dies war insbesondere wichtig, da die routinemäßige pathologische Diagnostik hauptsächlich auf solchen fixierten Gewebestrukturen beruht.

Nun konnte man auch in Gewebeschnitten, die in den Kliniken und Pathologien über viele Jahrzehnte aufbewahrt wurden, die verschiedensten Marker anhand bestimmter Proteine und Gene sowie später sogar RNA (Ribonukleinsäure) nachweisen. Im Rahmen einer großen retrospektiven Studie konnte auch das Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie in Stuttgart zu dieser Entwicklung beitragen. Anhand bestimmter molekularbiologischer Merkmale konnten in Gewebeschnitten von Brusttumoren nachgewiesen werden, dass bestimme Patientinnen von einer Chemotherapie Therapie profitieren, andere jedoch nicht (4). Diese Methode wurde von Anfang an mit Formalin-fixiertem Material entwickelt und ist heute unter dem Handelsnamen EndoPredict® im klinisch-diagnostischen Einsatz. Dies kann dazu beitragen, einigen Patientinnen eine Chemotherapie und deren häufig schweren Nebenwirkungen zu ersparen.

Was waren die methodischen Voraussetzungen dieses Erfolgs in der Brustkrebs-Diagnostik?
(a) Das Vorhandensein zahlreicher archivierter Paraffin-eingebetteter Gewebeblöcke.
(b) Die Kenntnis über den Erkrankungsverlauf der Studienpatientinnen, deren Gewebe untersucht wurde.

Diese Voraussetzungen sind bei einer sehr häufigen Erkrankung wie dem Brustkrebs mit etwa 75.000 erwarteten Neuerkrankungen im Jahr 2014 in Deutschland gut zu erfüllen (3). Bei einer sehr häufigen Erkrankung ist die Sammlung der Gewebeproben sowie der klinischen Daten eine machbare Aufgabe. Bei einer seltenen Erkrankung wie bei der VHL-Erkrankung ist diese Aufgabe um vieles schwieriger zu erfüllen. Bei einer Prävalenz von etwa 1:35.000 bis 1:45.000 müsste man in Deutschland mit über 2.000 VHL-Betroffenen rechnen (5). Dieser Zahlenvergleich veranschaulicht deutlich die Schwierigkeiten der Materialsammlung bei seltenen Erkrankungen.

Soweit Biomaterialbanken vorliegen, wurde bisher bevorzugt Blut, Frischgewebe aus Tumorgewebe und/oder Normalgewebe tiefgefroren bei -80°C aufbewahrt. Diese Aufbewahrungsart ist technisch recht aufwendig und teuer. Dem steht der einfachere Zugang zu Formalin-fixiertem und in Paraffin eingebettetem Gewebe zur Verfügung. Routinemäßig wird diese Form der Gewebeaufbewahrung an jedem pathologischen Institut vorgenommen. Aus dem zunächst in Formalin fixiertem Gewebe werden dann – je nach Tumorgröße - zahlreiche Paraffinblöcke hergestellt (etwa 1 Paraffinblock / cm Tumor). Diese Blöcke müssen gesetzlich in Deutschland für 15 Jahre aufbewahrt werden. Sie können bei Raumtemperatur archiviert werden. Noch nach vielen Jahren können so zusätzliche Eigenschaften des Tumors ermittelt werden und dienen so der Erforschung neuer therapeutischer Möglichkeiten. Der Weg zur sogenannten personalisierten Medizin und damit auch der Tumortherapie ist somit um vieles einfacher geworden.

Welche Eigenschaften eines Tumors oder eine Erkrankung können aus Formalin-fixiertem und in Paraffin-eingebettetem Material nachgewiesen werden?
Mit modernen molekularbiologischen Nachweismethoden (z.B. PCR, In-situ Hybridisierung, komparative (vergleichende) genomische Hybridisierung) können viele Eigenschaften der Tumore anhand der DNA untersucht werden. Zunehmend stehen auch Methoden zur Verfügung die RNA und damit spezifische Proteine der Tumore zu analysieren. Diese spezifischen Proteine, die einen Tumor charakterisieren, sind an Formalin-fixiertem Gewebe leicht nachzuweisen und gehören heute zur Standarddiagnostik eines jeden Tumors. Es ist also offenkundig, dass insbesondere die generations-überspannende Sammlung von Paraffinblöcken einen wesentlichen Beitrag zur Erforschung der seltenen Erkrankungen bietet.

Wem gehören diese Paraffinblöcke?
Das von einem Patienten entnommene Gewebe ist prinzipiell Eigentum des Patienten. Das pathologische Institut, an welchem eine eventuelle Tumorerkrankung diagnostiziert wurde, ist verpflichtet dem Patienten diese auszuhändigen. Eventuell wird eine kleine Aufwandsentschädigung für die entstehenden Kosten, die mit dem Heraussuchen und Versenden der Paraffinblöcke verbunden sind, verlangt.

Zusammenfassend soll dieser kleine Übersichtsartikel dazu dienen, Ihr Interesse zu wecken die VHL-Biomaterialbank, die die VHL-Selbsthilfegruppe ins Leben gerufen hat, zu unterstützen. Die Paraffinblöcke werden am Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie (IKP) in Stuttgart zusätzlich zu Frischgewebeproben in pseudonymisierter Form aufbewahrt. Die dazugehörigen klinischen Daten können Sie ebenso in verschlüsselter Form in die Datenbank am Institut für Digitale Medizin (IDM) eingeben. Das so gesammelte Material kann so zusammen mit Ihren klinischen Daten einen unschätzbaren Wert für zukünftige Erkenntnisse über die VHL-Erkrankung haben. Ohne Ihre individuelle Mithilfe geht der Forschung damit wesentliches Material verloren, vor allem dann, wenn nach Ablauf der 15 Jahre der gesetzlichen Aufbewahrungszeit die meisten pathologischen Institute die eingelagerten Paraffinblöcke entsorgen. Tragen Sie zum Nutzen späterer VHL Betroffener dazu bei, dass Ihr Material weiterhin am IKP aufbewahrt wird und damit zahlreichen Forschern zur Verfügung gestellt werden kann.

Weitere Informationen erhalten Sie bei Herrn Gerhard Alsmeier, Vorstand der Selbsthilfegruppe.
(Kontakt: Tel.: 05931/929552; E-Mail: info@hippel-lindau.de)

Literatur
1. Sternberger LA (1986). Immunocytochemistry (Fourth Edition). John Wiley & Son, New York
2. Saiki RK, Scharf S, Faloona F, Mullis KB, Horn GT, Erlich HA, Arnheim N. Enzymatic amplification of beta-globin genomic sequences and restriction site analysis for diagnosis of sickle cell anemia. Science. 1985;230(4732):1350-4.
3. Robert Koch-Institut: Krebs in Deutschland 2009/2010. 9. Ausgabe, 2013
4. Filipits M, Rudas M, Jakesz R, Dubsky P, Fitzal F, Singer CF, Dietze O, Greil R, Jelen A, Sevelda P, Freibauer C, Muller V, Janicke F, Schmidt M, Kölbl H, Rody A, Kaufmann M, Schroth W, Brauch H, Schwab M, Fritz P, Weber KE, Feder IS, Hennig G, Kronenwett R, Gehrmann M, Gnant M. (2011) A new molecular predictor of distant recurrence in ER-positive, HER2-negative breast cancer adds independent information to conventional clinical risk factors. Clinical Cancer Research 17: 6012-6020.
5. Maher ER, Iselius L, Yates JR, et al: von Hippel–Lindau disease: a genetic study. J Med Genet 1991, 28:443–7.

Informationen zur VHL-Biomaterialbank finden Sie hier.


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