DIE VON HIPPEL-LINDAU ERKRANKUNG

Leitfaden für Patienten und Ärzte

 

von

Prof. Dr. med. Hartmut P.H. Neumann

Medizinische Universitätsklinik, Freiburg im Breisgau
November 2002

Adresse des Verfassers:
Professor Dr. med. Hartmut P.H. Neumann
Medizinische Universitätsklinik
Hugstetter Straße 55
D - 79106 Freiburg
Germany

Telefon:           +49 761/270-3578
FAX:               +49 761/270-3778
Email:             hartmut.neumann@uniklinik-freiburg.de

 

Inhaltsverzeichnis:

 

 

1. Ziele des Leitfadens
Die Von Hippel-Lindau Erkrankung (VHL) zeichnet sich gegenüber den meisten anderen Erkrankungen dadurch aus, dass sie kein Schlüsselzeichen (Haupt-Symptom) hat, dass sie nicht ausschließlich in einem Organ des Körpers abläuft, und dass sie nicht an ein Alter gebunden ist. Meistens kommt die Erkrankung in Familien gehäuft vor; jedoch können die gesundheitlichen Probleme der betroffenen Familienmitglieder und die Spezialgebiete der behandelnden Ärzte so verschieden sein, dass die Zugehörigkeit von Symptomen und Veränderungen zu derselben Erkrankung nicht erkannt wird. Oft können Betroffene nicht glauben, dass dieselbe Erbanlage bei allen betroffenen Mitgliedern ihrer Familie ursächlich verantwortlich ist; die Ausprägung kann so unterschiedlich sein, dass manche Angehörige einer Familie nur eine harmlose Anomalie, andere aber eine schwere Erkrankung zeigen.

Diese drei Sätze spiegeln Erfahrungen der 1983 begonnenen Arbeit zur Von Hippel-Lindau Erkrankung im Freiburger Zentrum wider.

Auf Veranlassung der Selbsthilfegruppe für die Von Hippel-Lindau Erkrankung werden hier die wesentlichen Aspekte der Von Hippel-Lindau Erkrankung als Leitfaden zusammengefasst. Diese Schrift wendet sich vornehmlich an die Patienten und deren Familien. Sie entstand vor dem Hintergrund von etwa 400 Krankengeschichten, die der Verfasser studiert hat. Sie spiegelt Erfahrungen und Nöte von über 200 Familien wider (Abb. 1). Sie möchte den Betroffenen sagen, dass große Fortschritte in der Erkennung, besonders in der Früherkennung, und in der Behandlung der Erkrankung gemacht werden konnten. Diese wurden möglich, sowohl durch generelle medizinische Neuerungen, als auch durch eingehende Forschungen zur Von Hippel-Lindau Erkrankung selbst. Eingegangen in diese Schrift ist auch der Gedankenaustausch mit vielen Patienten und Ärzten in Deutschland und im Ausland. Wichtige Begegnungen waren die inzwischen regelmäßig stattfindenden Konferenzen zu dieser Erkrankung, an denen sowohl Patienten als auch Ärzte teilgenommen haben. Die erste Patienten-Ärzte Konferenz fand in Kansas City, USA, 1994 statt. In Deutschland wurden solche Konferenzen in Freiburg, 1994, 1995 und 1996, in Dörlinbach/Schwarzwald 1996 und 1997, in Berlin 1998, in Bonn 1999, in Himmelreich bei Freiburg 1999, in Denzlingen bei Freiburg 2001 und in Waldkirch bei Freiburg 2002 durchgeführt. 1999 ging der Wunsch des Verfassers in Erfüllung: Auf Initiative zahlreicher Patienten wurde die Selbsthilfegruppe für die Von Hippel-Lindau Erkrankung in Deutschland gegründet. Regionale Arbeitskreise gingen in diese Selbsthilfegruppe auf. Vorsitzender wurde Herr Gerhard Alsmeier, Meppen. Seither finden jährlich Patienten -Treffen und Patienten-Ärzte Konferenzen in allen Teilen Deutschlands statt, so 2000 in Koblenz, 2001 in Berlin und 2002 in Heidelberg.

Abb. 1:
Entwicklung des Registers für die Von Hippel-Lindau Erkrankung des Freiburger Zentrums von 1983 bis 2002. Die Zahlen beziehen sich auf die registrierten Familien, nicht auf die Zahl der Betroffenen.

Es ist ein wichtiges Anliegen dieses Leitfadens die Betroffenen und deren Familien in ihrem Vertrauen in die Zukunft zu bestärken. Nach den Erfahrungen unseres Freiburger VHL-Zentrums lassen sich die meisten Krankheitsformen gut  beherrschen. Auch sind nur wenige Komplikationen bei den vielen, oft ungewöhnlich schwierigen Eingriffen aufgetreten. Ein anderer wichtiger Aspekt ist, dass die Ärzte, speziell die VHL-Spezialisten, Patienten nur für eine begrenzte Zeit betreuen. Die Verantwortung für die Zukunft muss bei den Betroffenen selbst bleiben. Dies beinhaltet insbesondere die Nachsorgeuntersuchungen sowie die zu treffenden Maßnahmen, um Erkrankungen bei Angehörigen rechtzeitig zu erkennen und zu behandeln. Hierzu sind gute Kenntnisse notwendig und hierzu möchten diese Patienteninformationen beitragen.

Schriftlich zusammengestellte Patienteninformationen sollen umfassend sein. Das Lesen dieser Informationen kann jedoch über die schon bestehenden Probleme neue Ängste verursachen. Der Verfasser ist sich dessen durchaus bewusst gewesen und bedauert, dass sich dies nicht ganz umgehen ließ. Andererseits wurden Informationen, die in Beratungsgesprächen gegeben wurden, nicht selten falsch verstanden. Diese schriftliche Abfassung soll versuchen, solche Missverständnisse zu vermeiden und ihnen zuvorzukommen. Wiedergegeben wird der Wissensstand für das Jahr 2002. Die letzten Jahre haben neue Erkenntnisse für Diagnostik und Behandlung der VHL Erkrankung gebracht. Es lässt sich nicht voraussehen, welche Neuerungen noch kommen und welche Fakten in Zukunft evtl. anders beurteilt werden müssen, und ob dies wiederum Folgen für die Behandlung ergeben wird.

Dieser Leitfaden wird durch Abbildungen illustriert. Dabei werden typische Befunde gezeigt. Es sollte aber nicht rückgeschlossen werden, dass die Befunde von verschiedenen Patienten ähnlich sind.
Im Gegenteil sind die Tumoren hinsichtlich ihrer Lage, der Zahl und der Größe sehr verschieden. Im einzelnen sollten die Befunde von den betreuenden Ärzten erläutert werden.

 

 

 

2. Grundzüge der Von Hippel-Lindau Erkrankung
Das Charakteristische der Von Hippel-Lindau Erkrankung ist, dass entweder ein Patient oder mehrere Betroffene in einer Familie (Abb. 2) Veränderungen in mehreren Organen aufweisen. Eine dieser Veränderungen kann ein Netzhauttumor, d. h. ein retinales Angiom oder ein Tumor des Gehirns, des Hirnstammes oder des Rückenmarkes, d. h. ein Hämangioblastom des Zentralnervensystems sein. Typische weitere Veränderungen sind Nierenkarzinome und Nierenzysten, Zysten in der Bauchspeicheldrüse und sogenannte Phäochromozytome, d. h. Tumoren, die meist in den Nebennieren lokalisiert sind. Weiterhin kommen seltener Tumoren oder Zysten in verschiedenen anderen Organen vor, insbesondere Inselzelltumoren der Bauchspeicheldrüse und Tumoren des Endolymphsystems des Innenohres, Nebenhodenzystadenome und bei Frauen Zystadenome der breiten Mutterbänder. In Abbildung 3 sind die Häufigkeiten im Freiburger Patientengut eingetragen.

Abb. 2:
Stammbaum einer VHL Familie. Die Quadrate entsprechen Männern, die Kreise entsprechen Frauen, die geschwärzten Symbole stellen Betroffene dar. In dieser Familie mit 3 Generationen findet sich sowohl eine Vererbung von Männern als auch von Frauen. Alle Generationen sind betroffen. Dieses Muster entspricht einem autosomal-dominanten Erbgang.

 

Abb. 3:
Häufige Veränderungen bei der Von Hippel-Lindau Erkrankung.
In Prozenten ist angegeben eine Auswertung von 285 Patienten des Freiburger VHL-Zentrums. Durch Familien mit hohem Risiko für Phäochromozytome liegt der Anteil dieser Tumoren deutlich höher als in anderen Registern. Ausgewertet wurden nur Patienten, die mindestens eine Veränderung aufwiesen.

Die Von Hippel-Lindau Erkrankung geht auf eine angeborene Störung zurück. Deshalb finden sich meistens weitere betroffene Familienmitglieder. Manche Patienten sind jedoch als erste ihrer Familie betroffen, man nennt dies Neumutationen; auch diese Patienten können die Anlage auf ihre Kinder weitergeben. Es erkranken Männer und Frauen gleich häufig. Die Anlage geht auf rechnerisch 50% der Kinder über; wie viele Kinder in einer gegebenen Familie betroffen sind, hängt allerdings vom Zufall ab. Die Personen, die die Anlage tragen, zeigen meistens im Laufe ihres Lebens Krankheitszeichen. Alter bei   Auftreten von Krankheitszeichen, Zahl der betroffenen Organe und Schwere der Erkrankung lassen sich schwer voraussagen, jedoch treten die meisten Veränderungen zwischen dem 15. und 35. Lebensjahr in Erscheinung (Abb. 4). Alle genannten Veränderungen der Von Hippel-Lindau Erkrankung können auch als einzelne Tumoren vorkommen, ohne dass Patient und Familie weitere Erkrankungen aufweisen. Wenn mit molekulargenetischen Methoden, wie in Kapitel 12 erläutert, sich keine Erbanlage nachweisen lässt, nennt man dies sporadische Tumoren; sie sind nicht erblich. Eine erfolgreiche Behandlung der Von Hippel-Lindau Erkrankung setzt eine rechtzeitige Diagnose, d. h. die Erkennung, dass wirklich diese Erkrankung vorliegt, voraus. Es ist schwer zu sagen, aber enorm wichtig, was "rechtzeitig" ist. Für die Augenveränderungen und Nierenkarzinome ist ein Stadium, in dem Krankheitszeichen auftreten, in der Regel zu spät für eine erfolgreiche Behandlung. Deshalb wird eine Frühdiagnostik der Von Hippel-Lindau Erkrankung durch molekulargenetische Diagnostik und durch klinische Untersuchungen von Anlageträgern möglichst vor den zu erwartenden Krankheitszeichen, d. h. in jungem Alter, in der Regel vor der Einschulung, empfohlen. Dies geht aus der graphischen Darstellung des Erkrankungsalters (Abb. 4) hervor. Von sehr großer Bedeutung sind die Kontrolluntersuchungen. Sie sollten in regelmäßigen Abständen erfolgen. Die Zeitintervalle und das Programm der Kontrolluntersuchungen sind bislang nicht endgültig festgelegt.

Abb. 4:
Altersverteilung der Veränderungen von Augen (Angiomatosis retinae), ZNS, Nieren und Nebennieren (Phäochromozytome) bei 337 Patienten mit Von Hippel-Lindau'scher Erkrankung. Die Kurven geben eine sog. kumulierte Altersverteilung dar. Man kann entnehmen, mit welcher Wahrscheinlichkeit (%) bei einem bestimmten Alter Veränderungen gesehen wurden.

 

 

 

 

3. Seelische Belastungen durch die VHL Erkrankung
Die lebenslange Belastung, die Anlage für eine außerordentlich vielseitige Erkrankung wie die Von Hippel-Lindau Erkrankung zu tragen, kann nicht nur ein Problem einer Bedrohung für die Zielorgane sein. Parallel treten vielerlei Ängste auf. Sie bestimmen häufig das Leben der Patienten: Ängste der Patienten zu erkranken, Ängste vor der Behandlung mit diversen meist operativen Eingriffen, Zweifel an der Richtigkeit von Entscheidungen, Zweifel an der Kunst der Ärzte, Ängste vor den regelmäßigen Kontrolluntersuchungen, unerfüllte Hoffnungen, finanzielle Belastungen, Probleme am Arbeitsplatz oder mit Versicherungen.

Die psychische Betreuung und Begleitung der Patienten ist somit eine sehr komplexe Aufgabe. In besonderer Weise gilt dies für VHL-Patienten, bei denen schon eine körperliche Behinderung eingetreten ist. Menschliche Zuwendung, fachliches Können, aber auch Aufrichtigkeit sind die Grundlagen, auf denen sich eine Vertrauensbasis aufbauen lässt, die langfristig eine wesentliche psychische Abstützung werden kann.

Die Seltenheit und die Vielseitigkeit der Erkrankung kann es den VHL-Patienten schwer machen, einen Arzt zu finden, der ihren Wünschen und Bedürfnissen entspricht. Eigeninitiative, Hilfe durch Mitmenschen und Nutzung der modernen Kommunikationsmittel, voran der Möglichkeiten des Internet, ermöglicht es vielen Patienten schnell einen hohen Wissensstand zu erreichen. Die Beziehung zwischen Ärzten und Patienten verändert sich dadurch, das sollten VHL-Patienten wissen und zu ihrem Vorteil nutzen können. Es geht dabei vorrangig um die Frage, eine zweite Meinung einzuholen und Spezialisten für ganz spezielle Aspekte, insbesondere Behandlungsmöglichkeiten, aufzusuchen. Dies sollte keine Barriere sein. Allerdings ist ein Wechsel des betreuenden Arztes nur anzuraten, wenn hiermit wirklich eine Verbesserung verbunden ist.

Die VHL Selbsthilfegruppe hat sich unter anderem das Ziel gesetzt, den Patienten  bei der Bewältigung ihrer psychischen und sozialen Probleme, die mit der Erkrankung in Verbindung stehen, zu helfen. Dies macht sie seit ihrer Gründung im Jahr 1999 mit großem Engagement.

Mit E-Mails, ungezählten Telefonaten und auch mit persönlichen Besuchen hat die VHL Selbsthilfegruppe diese Patienten begleitet und entlastet. Diese Hilfen, sei es für Menschen, die neu als VHL-Patienten identifiziert wurden, sei es, dass diese erstmals zu umfassenden klinischen Untersuchungen in ein Zentrum gefahren sind und sich mit Weg, Kliniken, aber auch Übernachtungsquartieren nicht auskannten, können gar nicht hoch genug bewertet werden. Auch deren Besuche zu Patienten, die sich in klinischer Behandlung befanden, und wegen großer Entfernung von ihrem Wohnort nicht von ihrer Familie besucht werden konnten, sprechen für den Einsatz der VHL Selbsthilfegruppe.

 

 

 

4. Augenveränderungen 
Die Augenveränderungen bei der Von Hippel-Lindau Erkrankung nennt man Angiomatosis retinae oder retinale Angiome oder Netzhaut-Angiome. Es handelt sich um gutartige Blutgefäss-Tumoren  (Abb. 5 und 7 bis 9). Die wichtigste Gefährdung besteht darin, dass große Angiome zur Netzhautablösung und damit zu schwerer Beeinträchtigung des Sehvermögens führen können. Es kann hierdurch sogar zu einer Erblindung kommen. Dies kann bei rechtzeitiger Entdeckung und Behandlung in der Regel vermieden werden, sofern nicht besondere Lokalisationen vorliegen
(s. unten). Die Behandlung muss durch einen erfahrenen Augenarzt durchgeführt werden. Standardverfahren ist die Zerstörung des Angioms mit einem Laserstrahl (Abb. 6). Angiome stellen häufig die ersten Veränderungen der Von Hippel-Lindau Erkrankung dar. Sie entwickeln sich nicht selten in beiden Augen. Auch wenn zunächst nur ein Auge betroffen ist, kann später im anderen Auge noch ein Angiom auftreten. Meistens sind die Augen unterschiedlich stark betroffen. Häufig finden sich an einem Auge mehrere Angiome. Dabei liegen die Mehrzahl der Angiome in den äußeren Bereichen der Netzhaut, so dass die durch Laser-Behandlung erzeugten Vernarbungen fast nie zu einer Beeinträchtigung des Sehvermögens führen. Für die augenärztliche Untersuchung ist eine Verabreichung von Pupillen-erweiternden Tropfen notwendig. Danach besteht für einige Stunden Fahruntüchtigkeit. Die augenärztliche Untersuchung sollte durch einen Augenarzt erfolgen, der Erfahrungen mit der Von Hippel-Lindau Erkrankung hat.

 

Abb. 5 und 6:
Typisches retinales Angiom (links) mit geschlängeltem und erweitertem versorgendem Gefäßpaar. Rechts: Zustand nach Laserkoulation in Form einer zirkulären Abriegelung.

Befinden sich die Angiome in den äußersten Bereichen der Netzhaut und sind dadurch mit dem Laserstrahl nicht zu erreichen, kann auch eine Kältebehandlung (Kryotherapie) angezeigt sein. Bei größeren Angiomen ist der Brachytherapie der Vorzug vor der Laser- oder Kältebehandlung zu geben. Dazu wird in Narkose ein radioaktiv strahlendes Plättchen auf den Augapfel genäht und für etwa eine Woche belassen. Es wird sehr präzise nur das Angiom und das unmittelbar angrenzende Gewebe bestrahlt, so dass es schließlich vernarbt. Diese Behandlung ist wenigen spezialisierten Zentren vorbehalten. Manchmal sind die Angiome für eine Laser-Behandlung ungünstig lokalisiert, wie z. B. im Bereich des Sehnerves (Papille) (Abb. 7). Eine zweite Region ist die Stelle des schärfsten Sehens (Makula) (Abb. 8). In diesen zwei Situationen kann es besser sein abzuwarten, zu beobachten und nicht zu handeln, da Angiome manchmal über Monate oder Jahre nicht wachsen. Hier sollte über eine Behandlung nur dann nachgedacht werden, wenn das Angiom symptomatisch ist, also eine Sehverschlechterung verursacht hat. Eine Behandlungsmöglichkeit ist in diesem Fall die Bestrahlung mittels eines Protonenstrahles von außen. Nach einer Operation zur Markierung des Angioms und Anpassung einer Gesichtsmaske wird diese Therapie in Deutschland im Hahn-Meitner-Institut in Berlin durchgeführt.

 

Abb. 7:
Angiom in der Nähe des Sehnerveneintritts (weißer Fleck rechts oberhalb des Angioms, dass durch Pfeile gekennzeichnet ist).

 

Abb. 8:
Mikroangiom (Pfeil) der Retina in der Nähe der Makula (Stelle des schärfsten Sehens).
Ganz links: Sehnnerv.

 

Abb. 9:
Angiom in der Nähe eines großen Gefäßes.

Wenig wissen wir über das Wachstum von Angiomen. Im allgemeinen handelt es sich bei retinalen Angiomen um sehr langsam wachsende Tumoren, so dass es wahrscheinlich mehrere Jahre bis zur Ausbildung großer Angiome dauert. Da kleine Angiome sehr einfach und risikolos behandelt werden können, ist das Ziel der Vorsorgeuntersuchungen, Angiome frühzeitig zu entdecken. Bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen sollte jährlich eine Vorsorgeuntersuchung stattfinden. Nach dem 30. Lebensjahr scheint sich das Wachstum der Angiome bei einigen Patienten zu verlangsamen. Da jedoch auch bei älteren Patienten neue Angiome gefunden werden und die augenärztliche Kontrolluntersuchung einfach durchzuführen ist, sollte sie möglichst in jährlichen Abständen beibehalten werden.

Wichtig ist, dass keine Warnzeichen einer Sehverschlechterung durch Ablösung der Netzhaut vorausgehen. Die Sehverschlechterung stellt sich somit schmerzlos ein. Sie wird nicht selten vom Patienten zunächst gar nicht wahrgenommen. Die Behandlung der bereits erfolgten Netzhautablösung ist schwierig und langwierig. Oft ist dann eine Vitrektomie, eine mikrochirurgische Operation im Inneren des Auges, erforderlich. Der Aufwand ist besonders hoch, und die Behandlung ist leider nicht selten erfolglos. Die rechtzeitige Entdeckung von asymptomatischen Angiomen erhält vor diesem Hintergrund ein besonderes Gewicht.

 

 

 

 

5. Veränderungen des Zentralnervensystems
Das Zentralnervensystem besteht aus dem Gehirn, dem Hirnstamm und dem Rückenmark. Im hinteren und unteren Teil des Gehirns liegt das Kleinhirn.

Bei der Von Hippel-Lindau Erkrankung entstehen Blutgefäss-Tumoren, sogenannte Hämangioblastome, und zwar vorwiegend im Kleinhirn, im Bereich des Hirnstammes und im Rückenmark (Abb. 10, 11 und 12). Hämangioblastome im Großhirn sind dagegen sehr rar. Nicht selten sondern die Tumoren eine Flüssigkeit ab. Die Tumoren bestehen dann aus einem Gewebeanteil und einem Flüssigkeitsanteil (Zyste), die zusammen von einer zarten Membran umgeben sind. Die Krankheitszeichen dieser Kleinhirntumoren sind meistens durch größer werdende Zysten bedingt (Abb. 10). Im Wirbelsäulenkanal können die Tumoren innerhalb und außerhalb des Rückenmarkes auftreten. Häufig sind die Tumoren klein und rundlich. Sie können, wie im Gehirn, einen zystischen Anteil aufweisen (Abb. 12) und gegebenenfalls zur Aufweitung des Zentralkanals (Syrinx) führen. Die Krankheitszeichen bei Hämangioblastomen werden entweder durch Druck auf das benachbarte Nervengewebe verursacht, oder durch Störung der Zirkulation der Flüssigkeit, in der das Gehirn schwimmt, dem sogenannten Liquor cerebrospinalis. Im Kleinhirn gelegene Tumoren bewirken Stand- und Gangunsicherheit, Kopfschmerzen, Übelkeit und  Erbrechen. Rückenmarks-Tumoren verursachen Taubheit umschriebener Hautbezirke und Schwäche einzelner Muskelgruppen. Obwohl die Tumoren aus Blutgefässen bestehen, sind Blutungen sehr selten.

Abb. 10:
Zystisches Kleinhirn-Hämangioblastom mit wandständigem solidem Tumoranteil (weiße Pfeile) und großer Tumorzyste (schwarze Pfeile) a: koronare (frontale), b: transversale (horizontale) Projektion. Kernspintomographie mit Kontrastmittel (Gadolinium).

 

Abb. 11:
Zystisches Hämangioblastom der Medulla oblongata (Verlängertes Rückenmark). Auch wenn keine Symptome vorliegen sollten, ist wegen der Lokalisation in der Regel die Operation angezeigt. Kernspintomographie mit Kontrastmittel (Gadolinium), seitliche Ansicht.

 

Abb. 12:
Hämangioblastom des Halsmarkes mit rundem Tumor und länglicher Syrinx. Kernspintomograpie mit Kontrastmittel (Gadolinium), Sagittalschnitt (seitliche Ansicht).

Die Kernspintomographie unter Verwendung des Kontrastmittels Gadolinium ist die beste Nachweismethode. Durch die Einführung der Kernspintomographie mit ihrer hochwertigen und genauen Abbildungsqualität können Tumoren im Größenbereich von einem Millimeter erkannt werden.

Die Behandlung sollte durch einen erfahrenen Neurochirurgen erfolgen. Die Behandlungsergebnisse sind durch die gewebeschonende mikrochirurgische Operationstechnik enorm verbessert worden. Ziel des Eingriffes ist die Entfernung des Tumors, während die Zyste sich dabei entleert und im Verlauf kleiner wird. Ergänzend zu der Mikrochirurgie kann in Ausnahmefällen ein Navigationsverfahren eingesetzt werden, das dem Operateur eine zusätzliche Hilfe beim Aufsuchen der Tumoren in schwierigen Lokalisationen und zum Schutze wichtiger benachbarter Hirnstrukturen bietet. Hierzu wird vor dem Operationstag eine Kernspintomographie mit Erstellung eines 3D-Datensatzes angefertigt. Dem Patienten werden zur
Übertragung des Datensatzes an bestimmten Stellen des Kopfes Markierungen aufgeklebt. Im Operationssaal werden diese von einer Kamera erkannt. Das Verfahren ermöglicht dem Operateur den Tumor sehr exakt zu lokalisieren. Schwierig ist die Antwort auf die Frage, ob Hämangioblastome ohne Krankheitszeichen operiert werden sollen, weil immer häufiger Hämangioblastome bei Vorsorgeuntersuchungen entdeckt werden. Die weitere Entwicklung solcher Tumoren ist schwer abzuschätzen. Das Wachstum des soliden (festen) Tumoranteils ist in aller Regel langsam. Dagegen können die zystischen Anteile schnell an Größe zunehmen. Die Entscheidung, einen asymptomatischen Tumor zu entfernen, wird somit im Einzelfall zu treffen sein und wesentlich auch davon abhängen, wo genau er lokalisiert ist und ob schon ein zystischer Anteil vorhanden ist (Abb. 12 und 13). Rückblickend auf die Erfahrungen des Freiburger Zentrums kann man aber sagen, dass Patienten, die im asymptomatischen Stadium operiert werden, praktisch immer auch nach der Operation asymptomatisch bleiben oder sich nur für kurze Zeit verschlechtern. Auf der anderen Seite können Ausfälle, die vor der Operation bestehen, meist auch durch die OP nicht mehr rückgängig gemacht werden. Daher ist oft zu empfehlen, wachsende Tumoren zu operieren bevor Symptome entstehen.

Abb. 13:
Verlaufsbeobachtung eines zunächst nicht operierten, bei der Vorsorgeuntersuchung entdeckten sehr kleinen Hämangioblastoms (Pfeil links): Minimales Tumorwachstum, aber Ausbildung einer Zyste nach 6 Jahren (rechts), Kernspintomographie mit Kontrastmittel (Gadolinium)
 

Als alternative Behandlungsmöglichkeit wurde über den Einsatz einer Bestrahlung mit dem sog. Gammamesser (Gammaknife) oder mit einem Linearbeschleuniger berichtet. Bei beiden Verfahren lässt sich keine exakte Grenze zwischen bestrahltem und nicht-bestrahltem Gewebe erzielen. Aus diesem Grunde wird von der Mehrzahl der Neurochirurgen ein operativer Eingriff bevorzugt, zumal diese Eingriffe nur in seltenen Fällen zu einer Verschlechterung der Symptomatik führen. Eine Bestrahlung durch Gammaknife oder Elektronenbeschleuniger sollte jedoch diskutiert werden, wenn der operative Zugang besonders risikoreich ist, wie es z. B. bei den sehr selten im Rahmen der Von Hippel-Lindau Erkrankung auftretenden tiefgelegenen Tumoren im Bereich des Großhirns sein kann. Zystische Tumoren kommen für diese Behandlung nicht in Betracht. Erwartet wird weniger, dass die Tumoren sich zurückbilden, als dass kein weiteres Wachstum stattfindet.

Die Frage, ab welchem Alter die Kernspintomographie regelmäßig in das Vorsorgeprogramm einzubeziehen ist, lässt sich nicht definitiv beantworten. Da der jüngste Patient im Freiburger Zentrum 11 Jahre alt war, empfehlen wir etwa in diesem Alter eine erste entsprechende Untersuchung durchzuführen.

 

 

 

6. Veränderungen der Nieren
Der Mensch hat zwei etwa 12 cm lange Nieren, die im hinteren Bauchraum liegen. Bei der Von Hippel-Lindau Erkrankung können flüssigkeitsgefüllte Nierenzysten oder Nierentumoren entstehen (Abb. 14 -17). Typischerweise findet man mehrere verschieden große Zysten und mehrere Tumoren (Abb. 14). Meistens sind beide Nieren betroffen (Abb. 16). Die Nierentumoren sind Karzinome und somit prinzipiell bösartig. Krankheitszeichen entwickeln sich sehr spät. Sie sind meist Ausdruck einer Absiedlung, d. h. von Tochtergeschwülsten (Metastasen) (Abb. 15). Nierentumoren sollten deshalb rechtzeitig erkannt und entfernt werden (Abb. 17).

 

 

Abb. 14:
Großer rechtsseitiger Nierentumor und Zysten in der linken Niere.
T = Tumor, Z = Zyste, N = Nierenanteile. Computertomographie mit intravenösem Kontrastmittel.

 

Abb. 15:
Lungenmetastase (Pfeil) bei einem großen Nierentumor  (Selber Patient wie Abb. 14).
Computertomographie des Brustraumes.

 

Abb. 16:
Etwa 3 cm großes Nierenkarzinom (Pfeil) am unteren Pol und eine Zyste am oberen Pol der rechten Niere. Die gegenseitige Niere wurde wegen eines Nierenkarzinoms einige Jahre zuvor entfernt. Kernpintomographie, frontale Abbildung. Kernspintomographie mit Gadolinium.

 

Abb. 17a und b:
Computertomogramme (CT) mit beidseitigen Nierenkarzinomen bei VHL-Erkrankung. Zwischen den Aufnahmen liegen 10 Jahre. Der Pfeil kennzeichnet in der linken Abbildung den sehr kleinen Tumor der Gegenseite im Anfangsstadium; im rechten Bild hat er sich zu einem sehr großen Tumor entwickelt. CT mit Kontrastmittel.
 

Üblicherweise werden Nierenkarzinome durch eine vollständige Entfernung der betroffenen Niere behandelt. Für VHL-Patienten, die häufig Tumoren in beiden Nieren haben, würde dies eine beidseitige Nierenentfernung und damit die Notwendigkeit einer regelmäßigen sogenannten Dialysebehandlung (Blutwäsche) bedeuten. Man ist deshalb dazu übergegangen, bei VHL-Patienten nur die Tumoren zu entfernen. Dabei werden die Nieren freigelegt, die Durchblutung durch Abbinden der Blutgefässe vorübergehend unterbrochen, das Organ gekühlt. Dann werden alle Tumoren ausgeschält. In erfahrener Hand ist der Eingriff nahezu immer erfolgreich. Die neueste Entwicklung geht dahin, dass man Nieren-erhaltende Operationen auch endoskopisch durchführen kann. Ob ein Eingriff endoskopisch durchgeführt werden sollte, hängt jedoch von dem genauen Befund und letztlich auch von der Erfahrung des Operateurs
ab. Eine zentrale Frage ist, ob man jeden Nierentumor operieren soll. Die Empfehlungen sind verschieden. Die meisten Zentren haben die amerikanischen Empfehlungen übernommen, nach denen Tumoren ab einer Größe von 3 cm entfernt werden sollen. Allerdings hat eine vom Freiburger Zentrum koordinierte internationale Untersuchung ergeben, dass nur bei Tumoren von 7 cm Durchmesser Metastasen gesehen wurden (Abb. 14 / 15), und dass die Tumoren sehr langsam wachsen. Vor diesem Hintergrund erscheint es gerechtfertigt, erst ab einer Tumorgröße von 4 - 5 cm Durchmesser zu einer Operation zu raten. Die Entscheidungen sollten in ausführlichen Gesprächen mit den Patienten getroffen werden, wobei auch weitere Gesichtspunkte, insbesondere die Lage der Tumoren innerhalb der Nieren berücksichtigt werden sollten.

Für Diagnostik und Verlaufskontrollen ist eine Kernspintomographie mit Gadolinium als Kontrastmittel zu empfehlen. Eine konventionelle Computertomographie ergibt etwa gleich gute Resultate. Der jüngste bekannt gewordene VHL-Patient mit einem Nierentumor war 16 Jahre alt, so dass ab diesem Alter Vorsorgeuntersuchungen für Nierenveränderungen bei der Von Hippel-Lindau Erkrankung anzuraten sind. Bei den Kontrolluntersuchungen ist es wichtig, dass die Befunde sehr genau hinsichtlich der radiologischen Schnittführung und der Größe verglichen werden. Nicht selten schien ein Größenwachstum vorzuliegen, das durch stärkere Vergrößerungen, andere Schichtdicken oder andere Schichtwahl vorgetäuscht war.

Die Nierentumoren können bei der Von Hippel-Lindau Erkrankung so zahlreich, so ungünstig gelegen und so groß sein, dass sich keine der beiden Nieren mehr erhalten lässt. Dann wird eine lebenslange Dialysebehandlung notwendig. Solche Patienten können Nieren-transplantiert werden. In diesem Zusammenhang ergeben sich eine Reihe von Fragen, die mit einem Nieren-Spezialisten (Nephrologen) besprochen werden sollten.

 

 

7. Phäochromozytome
Die Nebennieren sind kleine, etwa  x 2 x 2 cm im Durchmesser große Organe, die den Nieren aufsitzen. Sie bestehen aus einem Mark- und einem Rindenanteil. Phäochromozytome sind meist gutartige Tumoren des Nebennierenmarks. Dem Nebennierenmark gleichartiges Gewebe gibt es aber auch an anderen Stellen im hinteren Bauchraum, dort können sich solche Tumoren auch entwickeln; man nennt sie extraadrenale Phäochromozytome.

Etwa 20% der VHL-Patienten entwickeln Phäochromozytome. Phäochromozytome produzieren sog. Stresshormone (Noradrenalin und Adrenalin) im Überschuss und geben sie in die Blutbahn ab. Oft geschieht dies phasenweise. Die typischen Krankheitszeichen treten deshalb attackenartig auf. Schweißausbrüche, Kopfschmerzen und ein "Herzgefühl" (oft durch Pulsrasen) führen die Patienten zum Arzt. Häufig sind die Attacken dann vorbei, es lässt sich nichts mehr feststellen. Ist der Tumor noch aktiv, so findet sich ein erhöhter Blutdruck. Für die Patienten sind die Attacken unangenehm; Gefahren drohen ihnen durch die Herzbelastung und den stark erhöhten Blutdruck. Eigentlich bösartige (maligne) Phäochromozytome mit Metastasen sind bei der Von Hippel-Lindau Erkrankung extrem selten.

Die Diagnostik besteht zum einen in der Messung der Stresshormone, zum anderen im Nachweis der Tumoren als Raumforderungen. Stresshormone oder Katecholamine umfassen Adrenalin, Noradrenalin, Vanillinmandelsäure, Metanephrine und Normetanephrine, die im 24-Stunden-Urin oder im Blut (Plasma) gemessen werden können. Bildgebende Verfahren sind Ultraschalluntersuchung (Abb. 18), Computertomographie (Abb. 19), Kern-spintomographie (Abb. 20), Metaiodobenzylguanidin (MIBG-) Szintigraphie (Abb. 20) und DOPA-Positronen-
emissionstomographie (DOPA-PET) (Abb. 20 und 21). Zu empfehlen sind die Messung von Noradrenalin, Adrenalin und Vanillinmandelsäure im 24-Stunden-Urin sowie eine Kernspintomographie des Bauchraumes in frontaler (coronarer) und horizontaler (transversaler) Ebene. Hierdurch lassen sich auch die hin und wieder außerhalb der Nebennieren gelegenen Phäochromozytome gut darstellen. Bei der Von Hippel-Lindau Erkrankung kommen Phäochromozytome nicht selten an mehren Stellen (multipel) entweder gleichzeitig oder im Abstand vieler Jahre vor.

Abb. 18:
Ultraschalluntersuchung mit Darstellung eines Phäochromozytoms der rechten Nebenniere. Seitliche Ansicht mit Schnittbild eines liegenden Patienten, außerhalb des Bildes sind Kopf links und Füße rechts zu denken. Man sieht den Tumor (T), die Leber (L) und die Niere (K).

 

Abb. 19:
Computertomographie des Bauches mit Darstellung eines Phäochromozytoms. Das Phäochromozytom ist mit T markiert. Weitere markierte Organe und Strukturen sind L= Leber, W= Wirbelkörper, A = Aorta (Hauptschlagader im Bauch).

 

Abb. 20:
Darstellung eines Phäochromozytoms mittels verschiedener Techniken. Der Pfeil kennzeichnet das Phäochromozytom. A: 18Fluor-DOPA Positronenemissionstomographie (DOPA-PET), B und C: MIBG Szintigraphie in üblicher Technik (B) und mittels SPECT (C) (single photon emission computed tomography), D und E: Kernspintomographie in horizontaler (oder transversaler) Ebene (D) und frontaler (oder coronarer) Schnittebene (E).
 

In A finden sich auch Anreicherungen in beiden Nierenbecken und der Harnblase (natürliche Ausscheidung des 18Fluor DOPA).

Abb. 21:
18Fluor DOPA-Positronenemissionstomographie (DOPA-PET) Phäochromozytoms außerhalb der Nebennieren. Der Tumor ist mit einem großen Pfeil, die Harnblase, über die die Substanz ausgeschieden wird, mit einem kleinen Pfeil gekennzeichnet. Er liegt in der Mittellinie und etwas weiter unten als die Nebennieren und ist daher klar außerhalb der Nebennieren gelegen.
 

Für die Operationsplanung ist es deshalb sehr wichtig zu wissen, ob nur ein oder mehrere Tumoren vorliegen. Deshalb sollte die Kernspintomographie durch eine MIBG-Szintigraphie oder eine DOPA-PET-Untersuchung ergänzt werden. Vor der Operation ist eine Vorbehandlung - eine Blockade der Wirkung der Stresshormone - beginnend etwa 7 Tage vor der Operation, notwendig. Wegen der Lage der Nebennieren im hinteren Oberbauch waren bis vor kurzem Operationen mit meist recht langen Schnitten üblich; dabei sind zwei Zugangswege möglich, nämlich ein Bauch- oder ein Flankenschnitt. In den letzten Jahren hat sich die "Schlüsselloch"-Operation, d. h. das endoskopische Operieren immer weiter entwickelt. Heute ist deshalb die laparoskopische Entfernung von Phäochromozytomen die zu empfehlende Behandlung. Weil oft beide Nebennieren Phäochromozytome entwickeln, sollte die Operation organerhaltend durchgeführt werden. Die Operation ist fast immer erfolgreich, d. h. die Tumoren können vollständig entfernt werden, was zu einem Verschwinden aller Beschwerden führt. Der jüngste VHL-Patient mit einem Phäochromozytom wurde in Freiburg beschrieben und war ½ Jahre alt. Diesbezügliche Vorsorgeuntersuchungen empfehlen wir deshalb ab dem 6. Lebensjahr. In diesem Alter erscheint eine Sonographie zusammen mit der Bestimmung der Katecholamine im 24-Stunden-Urin ausreichend, um die Probleme, die mit einer Kernspintomographie bei Kindern auftreten können, zu umgehen.

Es ist anzumerken, dass Phäochromozytome in der Schwangerschaft durch den Druck des größer werdenden Kindes vereinzelt zu Komplikationen mit schweren Hochdruckkrisen geführt haben. Die Behandlung ist in solch einer Situation besonders schwierig. Jedoch kann im mittleren Schwangerschaftsdrittel eine endoskopische Phäochromozytom-Operation durchaus gewagt und erfolgreich - für Mutter und Kind - durchgeführt werden.

 

 

8. Veränderungen der Bauchspeicheldrüse
Die Bauchspeicheldrüse (in der Fachsprache Pankreas genannt) erstreckt sich von links nach rechts im hinteren Oberbauch. Das Pankreas liegt unmittelbar neben Magen und Dünndarm. Es besteht aus zwei drüsigen Anteilen: Der eine produziert ein Sekret, das für die Verdauung wesentlich ist; es fließt über den großen Pankreasgang zusammen mit der in der Leber gebildeten Gallenflüssigkeit in den Zwölffingerdarm. Den anderen Anteil bilden die Inselzellen, in denen u. a. Insulin gebildet wird, das den Blutzucker reguliert. Bei der Von Hippel-Lindau Erkrankung kommen häufig Pankreaszysten (bläschenartige Flüssigkeitsansammlungen) und selten Inselzelltumoren vor.

Abb. 22:
Multiple Bauchspeicheldrüsenzysten bei VHL-Erkrankung. Die gesamte Bauchspeicheldrüse ist von Zysten durchsetzt. Das ganze Organ ist durch die Pfeile gekennzeichnet.
Computertomographie des Bauches.

Pankreaszysten sind meist über das gesamte Organ verteilt und unterschiedlich groß (Abb. 22). Dadurch kann es zu einer beträchtlichen Vergrößerung des gesamten Pankreas kommen. Pankreaszysten verursachen meistens keine Beschwerden und stellen auch keinen Tumor dar. Sehr große Zysten oder eine massive Vergrößerung des Pankreas können Druckgefühl oder eine Einengung des Speiseweges und hierdurch Krankheitszeichen auslösen. Eine Verlegung des Pankreasganges oder der Gallenwege ist sehr selten, kann aber zu schweren Entzündungen führen. In solch seltenen Situationen ist eine Operation notwendig. Große Zysten, die Beschwerden verursachen, können auch punktiert und verödet werden. Vereinzelt bilden sich umschriebene zystische Knoten, die feingeweblich einem gutartigen Zystadenom entsprechen.

Abb. 23:
Inselzelltumor (Pfeil) der Bauchspeicheldrüse bei VHL-Erkrankung.
Computertomographie des Bauches mit intravenösem Kontrastmittel, das beide Nieren gut anfärbt.

Inselzelltumoren (Abb. 23) sind bei VHL-Patienten selten. In den verschiedenen Serien liegt der Anteil zwischen 1% und 5%. Es können sich einzelne oder mehrere Tumoren bilden. Die Abgabe von Hormonen (z.B. Insulin) in die Blutbahn ist bei VHL-Patienten selten. Daher sind Inselzelltumoren bei der VHL-Erkrankung in der Regel asymptomatisch und werden bei Vorsorgeuntersuchungen entdeckt. Inselzelltumoren können sich als gutartig oder bösartig erweisen. Nach bisherigen Untersuchungen ist mit einer Absiedlung erst ab einer Größe von etwa 3 cm zu rechnen. Aus diesem Grunde ist dies die kritische Grenze, bei der zu einer Operation geraten wird. Die Operationen erfordern einen großen Bauchschnitt und sind technisch nicht einfach durchzuführen, insbesondere wenn mehrere Inselzelltumoren vorliegen und wenn diese im Bereich des sog. Pankreaskopfes gelegen sind.

 

 

 

9. Zystadenome der Nebenhoden und der breiten Mutterbänder
Zystadenome des Nebenhodens (Abb. 24) sind gutartige, meist kirschgroße, recht derbe, tastbare Tumoren, die oberhalb des Hodens liegen. Sie bestehen aus flüssigkeitsgefüllten zystischen und drüsigen Anteilen. Sie lassen sich mittels Ultraschall gut erkennen. Sie sind gutartig. Deshalb ist eine Entfernung nicht nötig. Selten bestehen Beschwerden, die dann eine Operation sinnvoll machen. Nebenhodenzystadenome finden sich nicht selten beidseits. Da diese Tumoren zu einer Verlegung der Samenwege führen können, besteht bei beidseitigen Tumoren oft Zeugungsunfähigkeit. Einige dieser Patienten haben Kinder adoptiert. Ob bei VHL-Patienten mit beidseitigen Nebenhodenzystadenomen und noch offenen Samenwegen eine Deposition von Samen auf einer Samenbank erfolgen sollte, bleibt einem persönlichen Beratungsgespräch vorbehalten. Prinzipiell kann bei der Entfernung der Tumoren versucht werden, die Samenwege wieder anzuschließen und durchgängig zu halten. Ein derartiger Eingriff wurde bislang bei VHL-Patienten nicht beschrieben. Eine umfangreiche Aufklärung müsste zuvor erfolgen.

Abb. 24:
Sonographischer und histologischer Befund bei Nebenhodenzystadenom.
Links unten ist in einem Bauchschema die Schnittrichtung des Ultraschalls gezeigt: Linker Hoden- Nebenhodenbereich. Links oben zeigen die Pfeilspitzen auf einen weitgehend dunklen Bereich, der dem Zystadenom entspricht. Im rechten Bild ist ein Gewebeschnitt gezeigt; die dunklen Punkte sind Zellen des Zystadenoms, das auch aus Flüssigkeit (weiße Bereiche) besteht.
 

Die den Nebenhodenzystadenomen des Mannes entsprechenden Veränderungen bei der Frau sind die Zystadenome der breiten Mutterbänder. Diese sind neben dem oberen Scheidenende in den sog. breiten Mutterbändern lokalisiert (Abb. 25). Sie werden bei der Kernspintomographie des Bauchraumes mit abgebildet; sie verursachen in der Regel keine Beschwerden und brauchen nicht entfernt zu werden.

Abb. 25:
Kernspintomographische Darstellung eines Zystadenoms (Pfeile) des rechten breiten Mutterbandes bei VHL Erkrankung. Der weiße Raum entspricht der gefüllten Harnblase, in die der Tumor hineinragt.
Kernspintomographie.

 

 

10. Innenohrtumoren
Selten leiden VHL-Patienten unter Ohrgeräuschen (Tinnitus) und Hörverschlechterung. Mittels einer Computertomographie oder einer Kernspintomographie des Innenohres lassen sich Tumoren des Endolymphsystems des Innenohres nachweisen (Abb. 26). Nach den bisherigen Erfahrungen und Literaturberichten werden diese Veränderungen bei der Kernspintomographie des Kopfes mit erfasst, so dass keine modifizierte Diagnostik notwendig erscheint. Bei Tinnitus und Hörminderung sollte jedoch zusätzlich eine HNO-Untersuchung mit einem Hörtest gemacht werden. Da die Tumoren groß werden können und andere Nerven, z.B. den Gesichtsnerv, in Mitleidenschaft ziehen können, kann eine Operation erforderlich werden. VHL-Patienten mit hierdurch bedingtem Hörverlust wurden schon mit einem künstlichen Innenohr ("Cochlear implant") erfolgreich versorgt.

Abb. 26:
Tumoren (Pfeile) des Endolymph-Sackes bei VHL Erkrankung.
Die Tumoren stellen sich in der Kernspintomographie durch das Kontrastmittel Gadolinium weiß dar. Sie sind durch Pfeile markiert. Ein Tumor ist deutlich größer als der andere.
Der große Tumor hat zu einer Ertaubung des einen Ohrs geführt.

 

 

11. Andere seltene Veränderungen
Bei Patienten mit der Von Hippel-Lindau Erkrankung können selten auch Veränderungen in Organen vorkommen, die nicht in den Abschnitten 4 - 10 erläutert werden. Hierbei handelt es sich meistens um Zysten oder Angiome in Leber, Milz, Lunge, Haut oder Knochen. Diese Veränderungen sind wegen ihrer Seltenheit nicht das Ziel von Vorsorgeuntersuchungen, können aber gelegentlich als Zufallsbefund entdeckt werden. Fachliteratur sollte zu Rate gezogen werden, um solche Befunde der Von Hippel-Lindau Erkrankung zuordnen zu können.

 

 

12. Vererbung und molekulargenetische Diagnostik

Allgemeines zum Erbgang
Die Von Hippel-Lindau Erkrankung ist eine Erbkrankheit. Der Erbgang ist, wie wir sagen, "autosomal-dominant" (vgl.
Abb. 2). Dies ist so zu verstehen:

Es wird nur die Veranlagung zu der Erkrankung vererbt.

Autosomal heißt, dass die Anlage zu dieser Erkrankung nicht auf den Geschlechtschromosomen sondern auf den Körper - Chromosomen, den sog. Autosomen, liegt. Beide Geschlechter, Männer und Frauen, sind gleich häufig betroffen.

Jeder Mensch erhält seine Anlagen (Gene) von Vater und Mutter, d. h. er besitzt jedes Gen zweimal, somit auch das VHL-Gen. Wenn eines dieser beiden VHL-Gene nicht normal ist, bezeichnen wir dies als Mutation; wir sagen auch vereinfacht "er/sie ist Genträger" und meinen damit nur das nicht-normale Gen. Personen, die ein verändertes VHL-Gen haben, erkranken mit hoher Wahrscheinlichkeit. Dies nennt man "dominant"; im Gegensatz dazu gibt es andere, sogenannte "rezessive" Erbkrankheiten, die nur auftreten, wenn beide Gene ab Geburt verändert sind. Von der Von Hippel-Lindau Erkrankung wissen wir heute jedoch, dass nicht alle Genträger erkranken. Die Wahrscheinlichkeit zu erkranken nennen wir Penetranz; diese wird zur Zeit intensiv erforscht. Für einige Familien können wir bereits genauere Angaben machen. Insgesamt ist die Penetranz hoch, d. h. die Wahrscheinlichkeit, in irgendeiner Form Veränderungen zu entwickeln, ist groß.

 

Formen von Mutationen
Unter molekulargenetischer Diagnostik verstehen wir bei der Von Hippel-Lindau Erkrankung die Untersuchung des VHL-Gens im Blut. Hierdurch soll festgestellt werden, ob eine Person Anlageträger ist oder nicht.

Hierzu ein paar Erläuterungen: Weil die Gene auf den Chromosomen liegen, benötigt man zur Untersuchung Zellen, die Chromosomen enthalten; das sind z. B. die weißen Blutkörperchen. Die Chromosomen bestehen im wesentlichen aus der sog. Desoxyribonukleinsäure, englisch "desoxyribonucleic acid" oder abgekürzt "DNA". Deshalb wird bei der molekulargenetischen Diagnostik aus dem Blut der betroffenen Patienten zuerst eine DNA-Isolierung durchgeführt. Danach wird der VHL-Bereich in verschiedenen Teilschritten herausgeschnitten und mit speziellen Methoden untersucht. Die DNA besteht aus einer Kette von hintereinanderliegenden Gliedern, den sog. Nukleotiden.
Jedes Nukleotid besteht aus einer von vier verschiedenen Basen (Tabelle 1) und einem Zuckerrest. Mit der molekulargenetischen Diagnostik soll geprüft werden, ob die Abfolge der Basen des VHL-Gens normal oder verändert ist.

Mutationen, d. h. Veränderungen des VHL-Gens, können sehr verschieden sein:
Es kann eine Base gegen eine andere ausgetauscht sein; das ist eine sog. "Punktmutation". Dazu setzen wir die Nummer ein, die diese Base hat, und fügen abgekürzt hinzu die normale und die veränderte Base. So bedeutet z. B. VHL c. 505 T/C, dass im Nukleotid 505 die normalerweise vorhandene Base T = Thymin durch C = Cytosin ersetzt ist (vgl. Tabelle 1). Solche Punktmutationen können unterschiedliche Auswirkungen haben: Entweder wird im VHL-Eiweiss eine Aminosäure durch eine andere ersetzt, was man Missense-Mutation nennt. Der Basenaustausch kann aber auch zu einem sog. Stop-Codon führen, dann entsteht ein verkürztes VHL-Eiweiss.

Es können Teile des Gens fehlen; das nennen wir Deletion. Deletionen können sehr klein sein, z. B. nur eine oder mehrere Nukleotide betreffen; es können aber auch größere Teile oder das ganze Gen fehlen.

Codons bestehend aus 3 Nukleotiden und entsprechende Aminosäuren (einbuchstabiger und dreibuchstabiger Code):

Tabelle 1:
Abkürzungen, die bei Mutationsbefunden Verwendung finden.                                              

Es können zwischen zwei Nukleotiden eine oder mehrere Nukleotide neu eingesetzt sein; das nennen wir Insertionen. Es können Teile des Gens an einer Stelle fehlen, aber an einer anderen Stelle wieder eingefügt sein; das nennen wir Rearrangements.

Bis heute kennen wir etwa 400 verschiedene VHL-Mutationen. Diese können wir meistens bei weiteren Verwandten, insbesondere den Eltern, auch finden. Wenn bei keinem der beiden Elternteile die Mutation nachweisbar ist, spricht man von einer Neumutation.

Neumutationen können sich in der Eizelle oder der Samenzelle, aber auch nach der Befruchtung in einem der Zellteilungsstadien ereignen. In letzterem Fall hat nur ein Teil der Zellen des betroffenen Menschen das veränderte VHL – Gen; dies nennt man ein Mosaik. Solche Personen zeigen häufig eine schwache Ausprägung der VHL – Erkrankung.

Molekulargenetische Diagnostik
Warum ist die molekulargenetische Diagnostik wichtig?
Die Antwort besteht aus drei Teilen:
Mit dem Nachweis einer Mutation im VHL-Gen wird die Diagnose Von Hippel-Lindau Erkrankung auf molekulargenetischer Basis bestätigt und damit abgesichert. Hierdurch können wir insbesondere untypische Erkrankungsformen der Von Hippel-Lindau Erkrankung richtig zuordnen. Weiterhin ist der Nachweis die Voraussetzung für die folgenden zwei Aspekte.

Wenn wir die jeweils vorliegende Mutation kennen, können wir bei Verwandten, d. h. Eltern, Geschwistern oder Kindern, aber auch bei weiter entfernten Blutsverwandten, anhand einer Blutprobe untersuchen, ob sie Genträger sind oder nicht. Dies ist wichtig, weil bei neu entdeckten Genträgern gezielt weitere klinische Untersuchungen durchgeführt werden können. Personen, die nicht Genträger sind, können nicht die Von Hippel-Lindau Erkrankung entwickeln und benötigen daher auch keine weiteren klinischen Untersuchungen. Solche Personen können die Anlage zu der Erkrankung auch nicht weitervererben. Deshalb brauchen bei Kindern von Nicht-Genträgern keinerlei Untersuchungen durchgeführt werden.

Es hat sich gezeigt, dass die Ausprägung der Von Hippel-Lindau Erkrankung bei Trägern unterschiedlicher Mutationen sehr verschieden sein kann. Dies nennt man auch Genotyp-Phänotyp Korrelation, was sagen will, dass oder ob eine spezielle Mutation zu einem ganz speziellen Erscheinungsbild der Erkrankung führt. Anzumerken ist aber auch, dass bei Trägern derselben Mutation die Veränderungen deutlich verschieden sein können hinsichtlich Erkrankungsalter und Schwere. Leider gibt es so viele Mutationen, dass für eine einzelne Mutation oft nur wenige Personen gut untersucht sind; daher sind Aussagen über die Auswirkungen einer speziellen Mutation oft schwierig und können speziell Voraussagen hinsichtlich zu erwartendem Erkrankungsalter, Erkrankungsschwere und Organspektrum häufig nicht gemacht werden.

Bei der Durchführung der molekulargenetischen Testung müssen wichtige Gesichtspunkte berücksichtigt werden. Dies gilt speziell für Angehörige von VHL-Patienten, die sich gesund fühlen.

Eine Testung sollte nur erfolgen, wenn eine umfassende Beratung vorausgegangen ist. Eine solche Beratung kann ein Arzt übernehmen, der sich mit der Von Hippel-Lindau Erkrankung ausführlich auseinandergesetzt hat. Es sollte ein Facharzt für Humangenetik beteiligt sein. In jedem Falle muss gewährleistet sein, dass die Testung freiwillig erfolgt.

Sorgfältig ist zu erwägen, dass die Mitteilung einer neu entdeckten Anlageträgerschaft eine große Belastung für die jeweilige Person sein kann. Aus diesem Grunde wurden 1998 von der Bundesärztekammer "Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen" herausgegeben. Die Durchführung der genetischen Testung sollte sich eng an diese Richtlinien anlehnen. Speziell ist von größter Bedeutung, dass das sogenannte "Recht auf Nichtwissen" zu respektieren ist.

Aus ärztlicher Sicht steht allerdings die Prävention, d. h. das vorbeugende, vermeidende Handeln im Zentrum. So hat bei den vielen, oft schwierigen Aufklärungsgesprächen immer überzeugt, dass dem Arzt Vorwürfe gemacht werden könnten, wenn nach Eintritt schwerer Komplikationen bekannt würde, dass er von diesen Gefahren Kenntnis hatte. In Anbetracht der sehr guten Behandlungs-
möglichkeiten kann deshalb kein Zweifel sein, dass die Gen-Diagnostik bei der Von Hippel-Lindau Erkrankung zu empfehlen ist.

Zweifellos ist wichtig, dass VHL-Patienten und VHL-Familien gerade nach Aufklärungsgesprächen, aber auch langfristig, Rückhalt und Absicherung brauchen. Große Erfahrung und gute psychologische Betreuung von seiten eines VHL-Zentrums sind in diesem Zusammenhang von größter Bedeutung.

 

13. Vorsorgeprogramm und Kontrolluntersuchungen

Allgemeine Gesichtspunkte
Klinische Untersuchungen sollen möglichst genauen Aufschluss darüber geben, ob ein Organ gesund oder erkrankt ist. Im Erkrankungsfall sollen möglichst viele Einzelheiten zur Lage und Größe von Tumoren gefunden werden, um gute Behandlungsmöglich-
keiten zu gewährleisten. Alle Untersuchungen sollen möglichst wenig belastend sein, d. h. a) schmerzlos, b) ohne oder mit nur geringer Strahlenbelastung, c) ohne oder nur mit minimalem Einsatz von Medikamenten oder Kontrastmitteln. Der Zeitaufwand und die Kosten sollen niedrig sein. Diese Anforderungen konnten in den letzten Jahren enorm verbessert werden. Ideale Untersuchungsformen gibt es jedoch nicht. Im folgenden werden die wichtigsten Untersuchungen für VHL-Patienten genannt und am Ende zu Programmen zusammengestellt.

Organe und Körperregionen

Augen
Die Augenuntersuchung erfordert eine Weitstellung der Pupillen durch Tropfen. Die Tropfen wirken nach ca. 30 Minuten. Erst etwa 3 Stunden nach der Untersuchung klingt die Wirkung ab, und es darf erst dann wieder ein Auto gesteuert werden. Solange ist Helligkeit störend. Die Untersuchung wird mit einem speziellen Vergrößerungsglas durchgeführt, wodurch alle, auch die am Rande der Netzhaut gelegenen Abschnitte eingesehen werden können. Erfahrene Untersucher können in der Regel mit dieser Technik die Netzhaut komplett beurteilen. Die häufig empfohlene Fluorescein-
Angiographie mit Einspritzen eines Kontrastmittels in die Armvene ist meist nur für die fotografische Befunddokumentation notwendig.

Zentralnervensystem
Die ZNS-Untersuchung, d. h. des Gehirns einschließlich des Kleinhirns, des Hirnstamms und des Innenohrs erfolgt heute mittels der Kernspintomographie (MRT) (Abb. 10, 11, 13, 26) unter Verwendung des Kontrastmittels Gadolinium. Es gibt keine Strahlenbelastung. Die Untersuchung dauert derzeit 30 Minuten. Ruhiges Liegen ist die Voraussetzung. Allergien auf das MR-Kontrastmittel Gadolinium sind sehr selten. Die computertomographische Untersuchung (CT) des Kopfes ist weniger aussagekräftig als die Kernspintomographie, was speziell für kleine Veränderungen im hinteren-
unteren Bereich des Gehirns gilt. Ein wichtiger Nachteil ist, dass das CT nur in horizontaler Ebene erfolgt. Ein CT erfolgt nur noch dann, wenn eine MRT nicht durchgeführt werden kann, wie z.B. bei Patienten mit nicht entfernbaren elektronischen Geräten wie Herzschrittmacher oder Metall im Körper bzw. Platzangst.

Eine Angiographie ist nur für die Operationsplanung bei schwierig zu operierenden Tumoren nötig.

Die Untersuchung des Rückenmarks erfolgt heutzutage ebenfalls mittels Kernspintomographie unter Verwendung von Gadolinium (Abb. 12). Eine Untersuchung der gesamten Wirbelsäule ist in 20 - 60 Minuten durchführbar. Wie bei der Untersuchung des Kopfes sind Untersuchungen in allen 3 Raumebenen möglich und insbesondere zur Operationsplanung auch notwendig.

 

Bauchorgane
Die Untersuchung der Bauchorgane kann durch Ultraschall, eine Computertomographie oder Kenspintomographie erfolgen. Die Ultraschall-Untersuchung (Abb. 18 und 24) ist völlig risikolos. Man sollte hierfür nüchtern sein. Die Aussage ist vom Körperbau abhängig und bei Dickleibigkeit erschwert. Manche Untersuchungsaspekte, wie die der Bauchspeicheldrüse sowie die Suche nach Phäochromozytomen, sind mit der Ultraschalluntersuchung nur ungenügend möglich. Die Erfahrung des Untersuchers ist für die Ultraschalluntersuchung von sehr großer Bedeutung. Befunde ohne Nachweis von krankhaften Veränderungen sind in ihrer Wertigkeit daher oft problematisch.

Die Kernspintomographie (Magnetresonanztomographie oder MRT) ist heute als Standarduntersuchungsverfahren der Bauchorgane bei VHL-Patienten anzusehen (Abb. 16, 17, 20, 25). Dabei sind Abbildungen in zwei Projektionsebenen, nämlich in der Transversal- und der Frontalebene möglich. Die Beurteilung von Bauch-
speicheldrüse und Nieren ist ähnlich gut möglich wie bei der Computertomographie. Durch die Gabe des Kontrastmittels Gadolinium kann die Beurteilbarkeit von Fein-
heiten verbessert werden. Wegen der Enge bei den derzeitigen Geräten ist dieses Verfahren bei Personen mit Platzangst nicht geeignet. Die Untersuchung dauert ca. 30 Minuten.

Die Computertomographie (CT) (Abb. 14, 19, 22 und 23) ist insgesamt von ähnlich guter Aussagekraft für die Bauchorgane wie die Kernspintomographie. In der Regel wird zur besseren Beurteilbarkeit von Details ein Röntgen-Kontrastmittel verwendet. Da dies aber die Nieren schädigen kann, sollte vorher eine normale Nierenfunktion anhand einer Blutuntersuchung (Serum-Kreatinin) belegt sein. Die CT beinhaltet eine gewisse Strahlenbelastung.

 

Phäochromozytome
Phäochromozytome können gesehen werden durch die Sonographie, die Computertomographie oder Kernspintomographie (Abb. 18 - 20). Als sehr gutes Nachweisverfahren ist die Kernspintomographie anzusehen, weshalb sie die Untersuchungsmethode der ersten Wahl ist. Darüber hinaus gibt es die im folgenden genannten Untersuchungen, die bei dringendem Verdacht auf das Vorliegen dieses Tumors, oder bei Patienten mit erhöhtem Risiko, oder bei bekanntem Tumor vor der Operation, oder als Kontrolle nach der Operation zum Einsatz kommen.

Phäochromozytome produzieren Hormone, sogenannte Katecholamine, die im
Urin gemessen werden können. Die Untersuchung erfordert das Sammeln eines 24-Stunden-Urins. Es sollten Noradrenalin, Adrenalin und Vanillinmandelsäure bestimmt werden. Die Sammlung des Urins erfolgt nach Säurevorgabe von ca. 10 ml 25% Salzsäure in ein Sammelgefäß. Die Messung von Noradrenalin und Adrenalin im Blut ergibt weniger verlässliche Ergebnisse.

Die MIBG-Szintigraphie (Metaiodoben-zylguanidin-Szintigraphie) (Abb. 20) mit Jod 123 oder Jod 131 ist eine wichtige und hochempfindliche Untersuchungsmethode zum Nachweis von Phäochromozytomen. Das Verfahren ist der Kenspintomographie etwa gleichwertig, stellt allerdings eine kurzfristige Strahlenbelastung mit Radioaktivität dar. Zur Vermeidung von Jodaufnahme in die Schilddrüse ist eine Blockade mit Perchlorat-Tropfen 30 Minuten vor Gabe des MIBG und danach über 5 Tage zweimal pro Tag notwendig. Das MIBG muss 3 Tage vorher bestellt werden, die Terminplanung ist daher umständlich. 48 Stunden nach Gabe des MIBG, also zu einem zweiten Untersuchungstermin, erfolgt die Auswertung mittels eines Ganzkörper-Szintigramms. Die Strahlenbelastung hat uns veranlasst, die MIBG-Szintigraphie nur zur Operationsplanung einzusetzen.

Seit 2001 steht als neuester Nachweis für Phäochromozytome die sogenannte Positronen-Emissions-Tomographie (PET) (Abb. 20 und 21) mittels radioaktiv markiertem DOPA zur Verfügung (sog. DOPA-PET). Das an Position 18 mit radioaktivem Fluor markierte DOPA (18Fluor-DOPA) muss ebenso wie MIBG zuvor bestellt werden. Eine Vorbehandlung in Form einer Schilddrüsenblockade entfällt. Die Durchführung einer DOPA-PET Untersuchung benötigt etwa 3 Stunden. Somit ist für eine DOPA-PET-Untersuchung nur ein Termin notwendig. Im Vergleich zur MIBG-Szintigraphie hat sich die DOPA-PET-Untersuchung in der Freiburger Pilot-Studie als überlegen gezeigt: Alle Tumoren sind nachweisbar gewesen, und das Auflösungsvermögen ist deutlich besser als bei der MIBG-Szintigraphie.

Die 24-Stunden-Blutdruckmessung dient dem Nachweis von Phäochromozytom-
Attacken mit Blutdruckerhöhung und Pulsbeschleunigung. Diese Untersuchung ist eine gute Ergänzung bei der routinemässigen Phäochromozytom-Diagnostik.

 

Nebenhoden
Die Ultraschalluntersuchung der Nebenhoden ist das Verfahren der Wahl zur Feststellung von Nebenhodenzystadenomen in Ergänzung zum Tastbefund. Das Verfahren ist völlig risikolos, die Abgrenzung zu anderen zystischen Veränderungen kann allerdings schwierig sein (Abb. 24).

Programme

Die Untersuchungsprogramme sind abzustimmen nach folgenden Gesichtspunkten:

Alter des zu Untersuchenden, Vorsorgeuntersuchung, Kontrolluntersuchung, Verlaufskontrolle vorhandener oder operativ beseitigter Tumoren.

Das Standardprogramm ist in Tabelle 2 wiedergegeben. Dieses Programm sollte bei jedem Erwachsenen bei der Erstuntersuchung durchgeführt werden. Es ist auch als Orientierung für die Kontrolluntersuchungen geeignet. Die Empfehlungen zu den zeitlichen Intervallen sind uneinheitlich. Kontrollen im Abstand von einem Jahr sind zu empfehlen.

Augenuntersuchung Kernspintomographie von Kopf und Rückenmark mit Gadolinium Kernspintomographie des Bauchraumes mit Gadolinium Katecholaminbestimmung im 24-Stunden-Urin Ultraschalluntersuchung der Nebenhoden bei Männern

Tabelle 2:
Standarduntersuchungsprogramm

Bei nachgewiesenen Veränderungen, die aktuell nicht als behandlungsbedürftig eingeschätzt werden, sind die Untersuchungsintervalle und Methoden individuell festzulegen.

Die Intervalle und Untersuchungsmethoden bei Genträgern ohne Läsionen sind Gegenstand internationaler Diskussionen, auch unter VHL-Spezialisten. Meist werden derzeit Fristen von zwei Jahren genannt. In jedem Fall sollten neu aufgetretene Symptome umgehend klinisch untersucht werden.

Untersuchungen bei Kindern

Es ist allen betroffenen Eltern zu empfehlen, ihre Kinder möglichst auf Genträgerschaft testen zu lassen (vgl. Abschnitt 12), um frühzeitig zu wissen, ob die Kinder eventuell Komplikationen entwickeln können. Diese treten vor dem 6. Lebensjahr extrem selten auf, so dass eine ärztliche und apparative Untersuchung vorher nicht notwendig erscheint.

Bei Kindern ab dem 6. Lebensjahr ist die Augenuntersuchung durchzuführen. Für die Bauchuntersuchung erscheint in diesem Alter eine Ultraschalluntersuchung ausreichend. Bei Genträgern mit hohem Phäochromozytom-Risiko sollte eine Bestimmung der Katecholamine im 24-Stunden-Urin erfolgen. Die Kernspin-
tomographie des Nervensystems (Kopf und Wirbelsäule) wird erst ab dem 12. Lebensjahr empfohlen.

Augenuntersuchung ab dem 6. Lebensjahr  Ultraschalluntersuchung des Bauches ab dem 6. Lebensjahr Kernspintomographie des Kopfes und des Rückenmarkes etwa ab dem 12. Lebensjahr Katecholamine im 24-Stunden-Urin ab dem 12. Lebensjahr Kernspintomographie des Bauches bei unklaren Beschwerden oder unklarem Ultraschallbefund

Tabelle 3:
Untersuchungsprogramm bei Kindern

Bei Kindern gibt es für die Kontrolluntersuchungen keine einheitlichen Empfehlungen. Die Kontrolluntersuchung für die Augen sollte allerdings nicht längere Abstände als ein Jahr haben.

 

 

14. Familiengründung
Die Fragen einer Familiengründung sind vielschichtig und müssen mit größtmöglichem Einfühlungsvermögen gehandhabt werden. Bestehende Familienstrukturen, Religion, Kulturkreis und ethische Aspekte, schließlich auch die Rechtslage, sind zu berücksichtigen. Natürlich macht die Belastung durch eine meist erst im Erwachsenenalter auftretende, nicht selten gravierende Erbkrankheit nachdenklich. Über das Risiko der Vererbung sind die Betroffenen zu informieren. Den richtigen Zeitpunkt für ein intensiveres Gespräch zu erkennen, ist für den betreuenden Arzt oft sehr schwierig.

Vielfach kommt von Seiten der Patienten zur Sprache, dass bei Von Hippel-Lindau
Erkrankung von eigenen Kindern abgeraten wurde. Dies ist schon prinzipiell
abzulehnen. Darüber hinaus ist es wegen der Verbesserung der Behandlungs-
möglichkeiten und weiteren zu erwartenden wissenschaftlichen Fortschritten sowie der Unsicherheit, ob und wie schwer neue Genträger erkranken werden, nicht gerechtfertigt, VHL-Genträger bezüglich einer Familiengründung beeinflussen zu wollen. Leider ist festzuhalten, dass VHL-Patienten mit beidseitigem Nebenhodenzystadenom häufig zeugungsunfähig sind. Der Verfasser weiß aber von Patienten, die Kinder adoptiert haben, und war beeindruckt von der Harmonie zwischen Adoptiveltern und Kindern.

 

 

15. Versicherungen / Absicherung
Versicherungsfragen können VHL-Patienten Probleme bereiten. In Deutschland ist die Krankenversicherung als Pflichtversicherung garantiert. Ob private Kranken-
versicherungen die Aufnahme von Genträgern verweigern können, wird im Einzelnen zu prüfen sein.

Für Lebensversicherungen sind Schwierigkeiten denkbar. Ein Fall eines Lebensversicherungsabschlusses trotz Offenlegung der VHL-Anlageproblematik ist dem Verfasser bekannt.

Arbeitnehmerprobleme kennt der Verfasser nur durch starke körperliche Belastung nach großen Bauchoperationen mit entsprechenden Narben.

Vorzeitige Berentung oder Schwerbehinderung sind bei vorhanden Beeinträchtigungen je nach Situation erforderlich. Die Patienten sollten jedoch auch wissen, dass Fürsprache in Berentungsfragen und Fürsprache in Versicherungsfragen prinzipiell nicht harmonieren.

Für die Absicherung der Genträger und Erkrankten ist der medizinische Fortschritt das Wichtigste. Eine gute Informationslage und Ausgewogenheit bei Beratungen und Entscheidungsgesprächen für bevorstehende Eingriffe sind von größter Bedeutung. Bei den letzten Konferenzen wurde deutlich, dass VHL-Patienten zunehmend an den Eingriffsfolgen und weniger an den Auswirkungen zu spät erfolgter Diagnostik und Therapie leiden. Psychologische Hilfen sind von enormer Bedeutung. Der Verfasser hat sich daher entschlossen, allen Patienten eine (seine) stets erreichbare Telefonnummer zu geben, um ihnen bei wirklich ernsten aktuellen Fragen eine Absicherung geben zu können. Dies wurde dankbar entgegen genommen; Gebrauch wurde davon weitaus weniger gemacht als erwartet.

 

 

16. Eugen von Hippel und Arvid Lindau
Die ersten Beschreibungen der Von Hippel-Lindau Erkrankung kennen wir aus der Mitte des 19. Jahrhunderts. Mit Sicherheit ist die Erkrankung jedoch viel älter. Somit sind die "Namens-Patrone" der Von Hippel-Lindau Erkrankung nicht die Entdecker der Erkrankung, aber wichtige Forscher. Eugen von Hippel (Abb. 27) war Augenarzt in Heidelberg und Göttingen und beschrieb die Befunde der Netzhaut in Vorträgen und Aufsätzen zwischen 1893 und 1911. Arvid Lindau (Abb. 28) war Pathologe in Lund, Schweden, und beschrieb 1926 in einer umfangreichen Schrift die zystischen Kleinhirnveränderungen an einer großen Zahl von Patienten. Sein Werk enthält die erste systematische Sammlung aller anderen veröffentlichten Patienten. Seine Arbeit weist auf die Gemeinsamkeiten der Veränderungen von Netzhaut und Kleinhirntumoren hin, und er erwähnt Veränderungen in den Bauchorganen und beschreibt Erkrankungen bei Verwandten.

 

 

 

17. Nachwort
Anlageträger und Patienten mit Von Hippel-Lindau Erkrankung werden in dieser Informationsschrift manche Fragen und Antworten vermissen. Manche Stellungnahme blieb unscharf. Dies hat seine Gründe darin, dass zwar Entscheidungen getroffen werden müssen, das hierzu nötige Wissen aber ungesichert ist. Es gibt zu denken, dass schwere Komplikationen früher wegen zu später Diagnose, heute oft als Behandlungsfolgen, eventuell sogar Übertherapie eintreten. Das Prinzip, eine eingehende Diagnostik zu befürworten, aber Entscheidungen über jeden Eingriff sorgfältig abzuwägen, hat sich bislang als tragfähig herausgestellt.

Drei dringliche Fragen, die viele Patienten stellen, sind leider ungelöst. Es gibt keine Möglichkeit eines Testes, um die augenblickliche Aktivität der von Hippel-Lindau Erkrankung zu messen. Es gibt auch noch kein Medikament, das geeignet wäre, die Tumoren der Von Hippel-Lindau Erkrankung in ihrem Wachstum zu bremsen oder gar zurückzubilden. Und es gibt derzeit keine Möglichkeit, die jeweils zugrunde liegende Anlage, d. h. die Mutation in Form einer "Gentherapie" zu behandeln, also zu korrigieren. Die vielen Verbesserungen der letzten Jahre geben mir Hoffnung, dass Fortschritte auch in diesen Fragen bald erzielt werden können.

 

 

18. Danksagung
Diese Patienteninformationen berücksichtigen zahlreiche Anregungen von Patienten und Kollegen.

Ich danke der Selbsthilfegruppe, insbesondere Herrn Gerhard Alsmeier, für viele Hinweise auf Informationen, die Patienten mit der Von Hippel-Lindau Erkrankung benötigen. Herrn Andreas Beisel danke ich für seine großartige Hilfe bei der Druck-
erstellung dieses Leitfadens.

Ich danke allen Mitarbeitern, die das Freiburger VHL-Zentrum mitgetragen haben. Wichtige Stützen sind die Sekretärin, Frau Reifsteck, und die Mitarbeiter des Labors des Verfassers, Dr. Bender, Frau Franke, Frau Bohnert-Iwan, in der Augenklinik Prof. Schmidt, in der Radiologie und Nuklearmedizin die Oberärzte Frau Dr. Windfuhr und Privatdozent Dr. Högerle; in der Neuroradiologie Privatdozent Dr. Spreer, Dr. Klisch, Dr. Berlis, in der Neurologie Privatdozent Dr. Glocker, in der Chirurgie Prof. Kirste und Prof. Rückauer; in der Urologie Prof. Wetterauer und Prof. Schultze-Seemann, in der Neurochirurgie Prof. Zentner, Frau Privatdozentin Dr. van Velthoven und Dr. Gläsker.

Für die kritische Durchsicht des Manuskriptes und zahlreiche Anregungen danke ich Frau Dr. Luitgard Neumann, Herrn Chefarzt Privatdozent Dr. Kreusel, Herrn Prof. Schmidt und Herrn Dr. Gläsker. Für die Überlassung von Abbildungen danke ich Herrn Prof. Schmidt, Augenklinik, Herrn Prof. Schumacher, Abt. Neuroradiologie und Herrn Prof. Langer, Abt. Röntgendiagnostik des Universitätsklinikums Freiburg sowie den Nachfahren von Eugen von Hippel und Arvid Lindau.

Seit 2001 ist in der Medizinischen Universitätsklinik Freiburg eine Tagesstation als "Station Hippel-Lindau" eingerichtet und mit den Schwestern Annerose Leger und Ingrid Friedemann zum Anlaufpunkt für VHL-Patienten in Freiburg geworden.