Stand: 13.04.2012


Bericht vom 10th International VHL Medical Conference,
Houston, Texas, 27. und 28. Januar 2012

Generelles
von Prof. Dr. Dr. h.c. Hartmut Neumann
Am 27. und 28.01.2012 fand in Houston/Texas die 10. Internationale Konferenz über die VHL Erkrankung statt. Prof. Dr. Eric Jonasch und sein Team hatten die Organisation übernommen. Etwa 100 Ärzte und Biologen aus den USA, Amerika, Europa und Asien waren ins schöne ZaZa Hotel nach Houston gekommen.

PD Dr. Sven Gläsker, Cristiane Golz, Dr. Alexander Vortmeyer und Prof. Dr. Dr. h.c. Hartmut Neumann

Der 1. Tag war wie schon bei den vorangehenden Konferenzen Berichten zur Grundlagenforschung gewidmet mit den Blöcken 1. Genomics und Epigenetics, 2. VHL als sog. Zilien-Krankheit, 3. Proteostasis und 4. VHL-Tiermodelle, denen ein 5. Block VHL verwandte Syndrome sich anschloss.
Der 2. Tag begann mit einem einstündigen Gespräch über Register und Gewebebankeinrichtungen, an dem Vertreter der US-amerikanischen Selbsthilfegruppe und klinische Forscher, insgesamt ca. 20 Personen teilnahmen. Es schlossen sich die Blöcke 1. Endokrine VHL Erkrankungen, 2. Augen-, Ohr- und Zentralnervensystemerkrankungen bei VHL und 3. Nierenmanifestationen bei VHL mit insgesamt 18 Referaten an.
Die Berichte haben unter sich aufgeteilt Frau Christiane Golz, PD Dr. Sven Gläsker und Prof. Dr. Dr. h.c. Hartmut Neumann. Die Berichterstattung wurde erheblich dadurch erschwert, dass Abstracts (Zusammenfassungen) nicht zur Verfügung standen.

Sitzung: Epigenetische Regulation in Nierenzellkarzinomen
von Dipl.-Ing. cand. (Biotechnologie) Christiane Golz
Die Bildung eines Proteins aus der DNA wird durch mehrere Kontrolleinheiten reguliert. Zum Einen binden Transkriptionsfaktoren an den jeweiligen DNA-Abschnitt (sog. Promotor) und veranlassen darüber die Bildung des Proteins. Des Weiteren kommt es zur Rekrutierung von Enzymen, welche die Struktur der DNA über die Modifikation der Histone verändern (siehe Abb. 1). Über die Anheftung bestimmter chemischer Gruppen wird die DNA zugänglich gemacht für die Transkription. Umgekehrt können sie auch die Stilllegung bewirken. Mit diesen Ereignissen befasst sich die Epigenetik. Jede Zelle in unserem Körper trägt die gleiche Erbinformation in sich. Jedoch benötigt z.B. eine Nervenzelle ein anderes Repertoire an Genen als eine Hautzelle. In diesen zwei verschiedenen Zelltypen sind unterschiedliche Gene aktiv. Diese Aktivierung wird unter anderem durch die Epigenetik reguliert.

Erklärung - Was ist Epigenetik?

Nierenkarzinome machen etwa 2% aller Tumore aus. Die molekularen Mechanismen zu verstehen, ist Voraussetzung für den Aufbau und die Entwicklung neuer Therapien. Ein neuer Ansatzpunkt für die Behandlung der bösartigen Tumore wäre die epigenetische Regulation, um welches es sich in dem ersten Abschnitt der Konferenz drehte.

Abb. 1: Die Organisation der DNA in der menschlichen Zelle: Die DNA ist ein langer Strang bestehend aus den vier verschiedenen Nukleotiden. Um die DNA möglichst platzsparend zu verpacken, wird sie auf Histone aufgewickelt. Dadurch ist sie zusätzlich durch äußere Einflüsse geschützt. Histone sind Proteine, welche durch die Anheftung chemischer Gruppen (z.B. Methylgruppen) verändert werden können. Diese chemischen Gruppen werden durch Enzyme angeheftet. Sie werden als Histon-modifizierende Enzyme bezeichnet. Durch die Anheftung der chemischen Gruppen wird die Struktur der dichtgepackten DNA verändert. Sie kann offener vorlegen, sodass die transkription von Genen stattfinden kann. Sie kann aber auch mehr komprimiert werden, sodass dieser Teil der DNA unzugänglich für den Transkriptionsapparat ist. Die Epigenetik befasst sich mit der Untersuchung dieser Ereignisse.

Erklärung - Was sind Chromosomen?

Epigenetik der Nierenkarzinome. Prof. Eamonn R. Maher von der Universität Birmingham untersucht die genetische und epigenetische Veränderung nicht-erblicher (sporadisch auftretender), klarzelliger Nierenkarzinome. Er konnte zeigen, dass in 40% aller sporadisch auftretenden Nierentumore der Tumorsuppressor RASSF1A durch Hypermethylierung inaktiviert ist. Wie kann es also dazu kommen? Für diese Fragestellung sequenzierte er die DNA (d.h. er bestimmte die Abfolge der Basenpaare in der DNA) von 227 klarzelligen Nierenzellkarzinomen und fand heraus, dass in 41% aller Fälle eine Mutation im Gen für PBRM1 vorliegt. Dieses ist Bestandteil eines Chromatin verändernden Komplexes. Chromatin ist das Material aus dem die Chromosomen bestehen, sprich DNA und Histone. Da allein der Verlust von VHL nicht ausreichend ist für die Tumorentstehung, könnte diese Veränderung das zweite notwendige Ereignis darstellen. Dies benötigt jedoch weiterer Untersuchungen.

Erstellung epigenetischer Profile von klarzelligen Nierenzellkarzinomen. Der Fokus von Kimryn Rathmell (Universität North Carolina, Lineberger Comprehensive Cancer Center) ist das Verständnis zwischen den genetischen Ereignissen in der Niere und die Entwicklung von Nierentumoren. Durch die Untersuchung der Umsetzung der genetischen Information vieler verschiedener Gene konnte sie den klarzelligen Tumortyp in zwei Untergruppen einteilen, ccA und ccB. Die statistische Analyse beider Typen ergab, dass der ccA-Subtyp ein längeres Überleben nach Auftreten eines klarzelligen Nierenkarzinoms aufweist als der ccB-Typ. In der genetischen und epigentischen Analyse zeigt der ccA-Typ vermehrt Mutationen in den Histon-modifizierenden Enzymen. Besonderes Augenmerk legt Kimryn Rathmell auf das Enzym SETD2. Das Enzym SETD2 heftet Methylgruppen an die Histone (im speziellen H3K36). In 10% aller ccA-Tumoren liegt SETD2 mutiert und inaktiviert vor. Welche Folgen die Inaktivierung von SETD2 in VHL-Nierentumoren hat, konnte sie bisher nicht klären. Vor allen Dingen sollte geklärt werden, ob die Reaktivierung von SETD2 als mögliche Therapie in Frage kommen könnte.

Das Enzym SETD2 ist fehlreguliert in fortgeschrittenen klarzelligen Nierenzellkarzinom. Da die Inaktivierung von VHL nicht ausreichend ist für die Entstehung von klarzelligen Nierenzellkarzinomen, ist man weiterhin auf der Suche nach weiteren Ereignissen, welche an diesem Prozess beteiligt sein könnten. Die Sequenzierung von klarzelligen Nierenzellkarzinomen in dem Labor von Thai H. Ho zeigt in einer Vielzahl die Inaktivierung des Proteins SETD2. Dabei handelt es sich um ein Enzym, welches für die Anheftung von Methylgruppen an Histone (im speziellen H3K36) ist. Dies stimmt mit vorhergehenden Berichten überein. Durch die Inaktivierung von SETD2 werden weniger Methylgruppen an die Histone gebunden. Dies hat zur Folge, dass Proteine gebildet werden, welche das Tumorwachstum fördern. Thai H. Ho konnte zeigen, dass der Status der Methylierung dieser Histone mit zunehmender Entwicklung des klarzelligen Nierenzellkarzinoms abnimmt. Es stellt sich hier wie oben die Frage, ob die Inaktivierung als zweites, wichtiges Ereignis in der Tumorentstehung zu sehen ist oder ob es nur eine Folge der Entartung der Zellen ist.

Epigenetische Charakterisierung von klarzelligen Nierenzellkarzinomen. Mark Bedford führt in seinen Ergebnissen im Prinzip die Ergebnisse der vorangegangen Vorträge zusammen. Auch er zeigt, dass das Enzym SETD2 in klarzelligen Nierenzellkarzinomen neben dem VHL-Gen und dem PBRM1-Gen mutiert ist. Möglicherweise spielen diese Ereignisse neben der Inaktivierung des VHL-Proteins die entscheidende Rolle zur Tumorentstehung.

Der Genabschnitt, welcher für HIF2α codiert beinhaltet Veränderungen, welche als Marker für klarzellige Nierenzellkarzinome dienen könnten. SNP (single nucleotide polymorphism) sind Veränderungen in der DNA, bei der eine Base gegen eine andere ausgetauscht wird. In den meisten Fällen führt ein SNP zu einem normal funktionierenden Protein. Es ist bereits bekannt, dass ein SNP in der Region der DNA, in der auch HIF2α kodiert wird, mit dem Auftreten von klarzelligen Nierenzellkarzinomen in Zusammenhang gebracht wird. Die Gruppe um Jorge Toro aus den USA schaute sich den Abschnitt auf dem Chromosom 2, auf welchem die Information für HIF2α liegt, von 2.278 Patienten mit Nierenzellkarzinom und als Kontrolle die DNA von 3.719 europäischen Personen ohne Nierenzellkarzinom an. Sie konnten drei SNPs entdecken, welche mit dem Auftreten von klarzelligen Nierenzellkarzinomen einhergehen. Dies könnte daher als neue Diagnosemöglichkeit für das Auftreten von klarzelligen Nierenzellkarzinomen dienen.

Erklärung - Was sind SNPs?

Das VHL-Protein reguliert das Tumorwachstum durch das Enzym JARID1C. JARID1C ist ein Enzym, welches Methylgruppen an Histonen entfernt (im speziellen H3K4me3). In diesem Fall führt die Entfernung zum Stopp der Bildung von HIF-Zielgenen. Haifen Yang fand heraus, dass JARID1C durch die Aktivierung von HIFα aktiviert wird. Das bedeutet erst durch den Verlust des VHL-Proteins und die folgende Aktivierung von HIFα wird JARID1C aktiv. Mit diesem Mechanismus kann eventuell das Wachstum des Tumors kontrolliert werden. Sollte es jedoch innerhalb des Tumors zu einer Mutation und damit Inaktivierung von JARID1C kommen, würde dies das Wachstum von klarzelligen Nierenzellkarzinomen fördern.

Erklärung - Was sind Wachstumsfaktoren?

Kleine Zusammenfassung: Es ist bekannt, dass ein inaktives VHL-Protein allein nicht ausreichend ist für die Bildung von Nierentumoren. Daher ist es wichtig zu klären, welche Faktoren zusätzlich dafür verantwortlich sind. Einen Ansatzpunkt bildet die Epigenetik. Die oben genannten Gruppen konnten zeigen, dass in klarzelligen Nierenzellkarzinomen unter anderem die Histon-modifizierenden Enzyme SETD2, JARID1C und PBMR1 nicht normal funktionieren. Allgemein müsste geklärt werden, ob diese Ereignisse mit als Auslöser für die Entstehung des Tumors verantwortlich sind oder ob diese als Folgen der Veränderungen sind.


Sitzung: VHL und Zilien
von PD Dr. Sven Gläsker
In dieser Sitzung ging es wie in der ersten um neue Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung. Die biologischen Grundlagen der Tumorentstehung bei VHL sind ohne Vorkenntnisse schwer verständlich. Im folgenden Absatz habe ich versucht, die neuen Erkenntnisse möglichst einfach darzustellen.
Auf verschiedenen Wegen spielt das VHL-Protein eine Rolle beim Aufbau und der Funktion von Zilien. Zilien sind die „Antennen“ der Zellen, über die sie Signale aus ihrer Umwelt empfangen. Störungen in Aufbau und Funktion von Zilien sind vermutlich für die Tumorentstehung bei VHL mit verantwortlich.

Einleitung zu Zilien (Cheryl Walker, Houston). Frau Walker erklärte zunächst den Aufbau und die Funktion der Zilien. Das VHL-Protein ist an diesem Aufbau beteiligt. Wenn VHL fehlerhaft funktioniert, haben die Zellen eine Tendenz, sich zu zystischen (blasigen) Formationen zusammen zu schließen. Dies ist ein Mechanismus, der am Anfang der Entstehung von Nierentumoren bei VHL abläuft und wird durch eine Orientierungslosigkeit der Zellen durch den Zilienverlust erklärt. Den einzelnen Zellen fehlen dann wichtige Informationen über ihre Nachbarzellen.
Ferner spielen die Zilien eine Rolle bei der Zellteilung. Der Verlust von Zilien führt zu Fehlern bei der Aufteilung der DNA im Rahmen der Zellteilung.

Die Regulation von Aurora-Kinase und VHL (Subrata Sen, Houston). Aurora-Kinase hat wichtige Funktionen im Zellzyklus. Eine Überaktivität von Aurora-Kinase führt zur Instabilität von Chromosomen (Chromosomen sind gestreifte Zweige im Zellkern, auf denen das menschliche Erbgut, die DNA, aufgewickelt ist). Durch Chromosomeninstabilität kann es zu Störungen der DNA kommen, die dann zur Tumorentstehung führen könnten. Das VHL-Protein spielt eine Rolle bei der Aktivierung und Inaktivierung von Aurora-Kinase. Sollte sich weiter bestätigen, dass Aurora-Kinase hier eine wichtige Rolle einnimmt, könnte durch Blockade der Aurora-Kinase eine Behandlung von Tumoren bei VHL versucht werden.

Kontrolle der Ziliendynamik durch VHL (Wilhelm Krek, Zürich). Das VHL-Protein wird beim Wachstum von Mikrotubuli benötigt und stabilisiert diese außerdem. Mikrotubuli sind eine Art „Skelett“ der Zellen und stehen mit den Zilien in Verbindung. Beim Verlust der VHL-Funktion kommt es zu einer Fehlausrichtung des Spindelapparats bei der Zellteilung. Der Spindelapparat ist ein Gerüst, an dem während der Vorbereitung zur Zellteilung die DNA aufgeteilt und an zwei Pole auseinandergezogen wird. Hierdurch wird ein richtungsgeordnetes Wachstum der Zellen gestört. Dies könnte die Ursache sein, dass VHL-negative Zellen in der Niere von VHL-Betroffenen sich nicht wie eigentlich vorgesehen als Längsröhren zur Filterung des Urins ausrichten können, sondern statt dessen „orientierungslos“ Blasen ausbilden.

Über die Rolle der Zellpolarität beim Zusammenbau der Zilien und bei der Tumorentstehung (Rachel Miller, Houston). Der Verlust von VHL führt zum Verlust der Zilien. Die Zilien sind für die Orientierung der Zellen beim Wachstum wichtig, so dass ein geordnetes Längenwachstum stattfinden kann. Frau Miller berichtete schwerpunktmäßig über andere Proteine als VHL, die außerdem an diesen Prozessen beteiligt sind.

Zellzyklus und Nierentumoren: Ein neuer Partner für VHL (Yannik Arlot, Rennes, Frankreich). In diesem Vortrag wurde ähnlich wie im Vortrag von Herrn Sen über die Rolle von Aurora bei der Entstehung von VHL-Tumoren berichtet.


Sitzung: Regulation der Funktion des pVHL
von Dipl.-Ing. cand. (Biotechnologie) Christiane Golz
Um ein funktionsfähiges Protein in der Zelle zu produzieren, reicht die bloße Herstellung nicht aus. Zusätzlich muss das Protein korrekt gefaltet werden. Die Qualitätskontrolle von Proteinen beinhaltet zum einen die Kontrolle der richtigen Faltung von Proteinen, um funktionstüchtige Proteine zu erzeugen, und zum anderen den Abbau von Proteinen, um die Anhäufung von fehl-funktionierenden Proteinen in der Zelle zu vermeiden. Die Stabilisierung und korrekte Faltung des VHL-Proteins benötigt die Wechselwirkung mit zwei anderen Proteinen, dem HSP70 und dem Chaperon TRiC, welches zur Komplexbildung mit Elongin B und C führt. Chaperone (=Anstandsdame) überwachen die korrekte Faltung von Proteinen. Ist ein Protein instabil wird es durch die Zelle abgebaut (siehe Abb. 2).

Abb. 2: Schematische Darstellung zur Qualitätskontrolle und Stabilisierung des VHL-Proteins: Nachdem das Protein gebildet ist, ist es noch nicht funktionstüchtig. Erst durch die korrekte Faltung durch die Proteine HSP70 und TRiC entsteht ein vollständig aktives VHL-Protein.

Manche Mutationen im VHL-Gen führen zu einer instabilen Form des pVHL, welche die Bindung zu TRiC, Elongin B/C oder HIFα verhindern. Dies führt zum Abbau des VHL-Proteins und zum Anstieg von HIFα. Den Abbau des VHL-Proteins zu verhindern ist ein neuer Ansatzpunkt zur Entwicklung neuer Therapien. In den folgenden Vorträgen dreht es sich um das Ziel das mutierte VHL-Protein zu stabilisieren, um den Abbau von HIFα unter normalen Sauerstoffbedingungen zu gewährleisten.

Stabilisierung des pVHL. Einige Mutationen im VHL-Gen führen dazu, dass dieses nicht mehr an TRiC binden kann. Die Faltung, welche zur korrekten Funktion nötig ist, bleibt aus. Dies führt zum Abbau des VHL-Proteins, obwohl es theoretisch funktionsfähig wäre. Daher stellen sich zwei Aufgaben: Zum einen sollte der Abbau des VHL-Proteins verhindert werden und zum anderen muss das mutierte VHL-Protein funktionstüchtig gemacht werden, in dem es korrekt gefaltet wird. Eine Strategie könnte sein, dass man die Bindung zwischen mutiertem VHL-Protein und TRiC durch sog. Linker-Moleküle unterstützt. Des Weiteren sollte die Protein-Abbau-Maschinerie für das mutierte VHL-Protein gestoppt werden. Die sogenannte Müllabfuhr von Proteinen wird Proteaosom genannt. Um den Abbau zu verhindern, gibt es bereits Medikamente, welche Proteaosom-Inhibitoren (Unterdrücker) genannt werden. Das multiple Myelom, eine Krebserkrankung des Knochenmarks, wird bereits mit Protease-Inhibitoren behandelt.

HSP70 als mögliches therapeutisches Ziel. Die Bindung von HSP70 und TRiC an pVHL sorgen für deren korrekte Faltung und somit für deren volle Funktion. Die Bindung von HSP70 an das VHL-Protein ist abhängig von der Spaltung von ATP. Wird ATP gespalten ist die Bindung von HSP70 an pVHL begünstigt. VHL wird stabilisiert. Wird die Spaltung von ATP gehemmt, kann HSP70 nicht mehr so einfach binden. Die Folge ist der Abbau des VHL-Proteins. Eventuell beinhaltet dieser Weg neue Möglichkeiten zur Stabilisierung des VHL-Proteins. Dazu versucht das Team um Jason Gestwicki neue Komponenten in diesem Reaktionsweg zu finden, welche sich möglicherweise dazu eignen, das mutierte VHL-Protein zu stabilisieren.

Identifizierung der Komponenten, welche für den Abbau von pVHL verantwortlich sind. Eine weitere Möglichkeit um den Abbau des instabilen VHL-Proteins zu verhindern, könnte die Hemmung der Zell-eigenen Abbaumaschinerie sein. Dafür müssten jedoch erst die jeweiligen Komponenten identifiziert werden. Genau damit befassen sich die Wissenschaftler um Christine Livingston an der Stanford Universität. Sie versuchen die Komponenten zu identifizieren, welche verantwortlich sind für den Abbau des instabilen VHL-Proteins. Könnte man genau diese Komponenten hemmen, wäre es eventuell möglich das VHL-Protein in der Zelle anzuhäufen.

Identifizierung von Komponenten, welche mutiertes pVHL stabilisieren. Die Gruppe um Zhiyong Ding vom MD Anderson Cancer Center in Houston entwickelten einen Test, mit welchem es möglich ist Komponenten zu identifizieren, welche möglicherweise zur Stabilisierung des mutierten VHL-Proteins beitragen können. Mittels dieses Tests konnten sie unter anderem die Proteaosome-Inhibitoren Bortezomib und Thiostrepton (ein Antibiotikum) identifizieren. Deren Einsatz führte zur Akkumulation des VHL-Proteins. Weiterhin müsste jedoch geklärt werden, ob deren Verwendung bei unterschiedlichen Mutationen des VHL-Proteins zu unterschiedlichen Effekten führt.

Verstärkung der Aktivität des TriC. Um die Stabilität des mutierten VHL-Proteins zu erhöhen, könnte auch die Aktivität des Chaperons TRiC erhöht werden. Xiaobei Zhao von der Universität California in San Diego versucht Komponenten zu identifizieren, welche genau dies tun. TRiC besteht aus acht Funktionsuntereinheiten. Deren künstliche Einführung in die Zelle, führt in allen acht Fällen zu einer höheren Aktivität des zellulären TRiC. Eventuell kann über diese höhere Aktivität das mutierte VHL-Protein mehr stabilisiert werden. Dies würde zu einem geringeren Abbau führen.


Sitzung: VHL Modelle
von PD Dr. Sven Gläsker
In dieser Sitzung lag der Schwerpunkt auf Tiermodellen für die VHL-Erkrankung. Dabei soll durch genetische Manipulation die VHL-Erkrankung bei Tieren hervorgerufen werden, um an diesen dann die Grundlagen der Krankheit einerseits zu erforschen und andererseits neue Therapieverfahren zu testen. Die Modelle ähneln jeweils in einigen Aspekten der VHL-Krankheit, unterscheiden sich aber auch in vielen Aspekten vom Original. Fraglich bleibt jeweils, inwieweit die an solchen Modellen gewonnenen Erkenntnisse auf den Menschen übertragbar sind und ob am Tiermodell erfolgreiche Substanzen dann auch beim wirklichen VHL-Betroffenen wirken würden.
Ein naturgetreues Tiermodell, welches wirklich die VHL-Krankheit nachahmt, konnte bisher leider trotz jahrzehntelangen Versuchen noch niemand erzeugen. Im Einzelnen wurden folgende Modelle vorgestellt:

Zebrafisch-Modell für Therapieversuche (Rachel Giles, Niederlande). Frau Giles und ihre Zebrafische sind uns bereits von vorangegangenen VHL-Treffen bekannt. Durch Ausschaltung des VHL-Gens in der Embryonalentwicklung von Zebrafischen können bei den Fischen einige Krankheitserscheinungen der VHL-Erkrankung nachgeahmt werden. Die Tiere entwickeln Tumoren der Augen und des Nervensystems ähnlich zu Hämangioblastomen. Diese lassen sich dann experimentell mit verschiedenen Substanzen behandeln. Die Arbeitsgruppe hat aktuell im Rahmen solcher Tierexperimente einen Faktor entdeckt, mit dessen Hilfe man die Prognose von Patienten mit bösartigen Nierentumoren besser vorhersagen kann.

Untersuchungen am Maus-Modell und Wurm-Modell (Arnim Pause, Montreal). Im Mausmodell führt die VHL-Inaktivierung nur zu Zysten, nicht zu Tumoren. Damit ließ sich mit diesem Modell experimentell nicht viel anfangen. Die Arbeitsgruppe hat dann gleichzeitig mit VHL ein weiteres Tumorsuppressorgen (p53) inaktiviert, wodurch die Mäuse VHL-ähnliche Tumoren in Milz und Leber entwickelten. Auch die Wurm-Forscher kamen mit Inaktivierung von VHL in C.elegans (ein Vertreter der Spezies Wurm) nicht viel näher an die Realität heran.

Genetische Versuche am Maus-Modell zur Frage der Entstehung von Nierentumoren (Ian Frew, Zürich). Die Arbeitsgruppe hat durch gleichzeitiges Ausschalten von VHL und anderen Genen versucht, VHL-ähnliche Läsionen in der Niere hervorzurufen. Dadurch hat die Arbeitsgruppe einige Erkenntnisse über die Biologie von Nierentumoren erhalten. Mit VHL haben diese Mäuse aber weder genetisch noch vom Krankheitsbild her aufschlussreiche Gemeinsamkeiten.

Mausmodell (Leiping Fu, Ithaca, NY). Die Arbeitsgruppe hat eine veränderte Form von HIF2 bei Mäusen angewendet. HIF steht für „hypoxie-induzierbarer Faktor“ und ist ein Protein, welches normalerweise durch VHL abgebaut wird. Daher haben VHL-inaktivierte Zellen (wie VHL -Tumorzellen) zu viel HIF. Durch die Anwendung des veränderten HIF2 bei den Mäusen konnten nun Nierentumoren ähnlich zu denen bei VHL-Betroffenen hervorgerufen werden, auch ohne dass VHL inaktiviert wurde. Nach Ansicht von Herrn Fu könnte dieses Tiermodell für Medikamenten-Experimente zur Behandlung von Nierentumoren benutzt werden.

VHL Inaktivierung in der Niere beim Mausmodell (Tien Hsu). Die Arbeitsgruppe hat sich darauf konzentriert, das VHL-Gen spezifisch ausschließlich in Nierenzellen von Mäusen zu inaktivieren. Dies führte zu Entzündungsreaktionen, Fibrose (Bindegewebsvermehrung) und Hyperplasie (Zellvermehrung) in den betroffenen Nieren.


Sitzung VHL-verwandte Erkrankungen
von Prof. Dr. Dr. h.c. Hartmut Neumann
Insgesamt 6 Referate wurden unter dem Hauptthema VHL-verwandte Erkrankungen gehalten. 5 dieser Referate waren Grundlagenorientiert und zeigten Ergebnisse, die für die Diagnostik und Behandlung der VHL-Erkrankung ohne realistischen Bezug sind.


Hope Northrup, Kinderklinik Houston, sprach über Tuberöse Sklerose und Behandlung mit Rapamycin. Hierunter lassen sich erheblich Tumorverkleinerungen, aber keine Heilung erzielen.


Sitzung Endokrine Erkrankungen bei VHL
von Prof. Dr. Dr. h.c. Hartmut Neumann
Neue Fortschritte bei der Bildgebung von VHL- und anderen genetisch bedingten Phäochromozytomen (Karel Pacak von den National Institutes of Heath (NIH) in Bethesda). Karel Pazak gab einen Überblick zur Bildgebung von Phäochromozytomen. Dieses Referat hatte den Einsatz der verschiedenen nuklearmedizinischen Substanzen zum Ziel. Die Möglichkeiten wurden nicht nur für VHL, sondern auch für Tumoren bei Patienten mit Mutationen anderer Gene wiedergegeben. 18FDOPA PET CT wird empfohlen bei VHL und Patienten mit SDHD Mutationen. 68Gallium (Ga) DOTATATE und FDG PET CT wird empfohlen bei Patienten mit malignen Phäochromozytomen. Anmerkungen:
1. Szintigraphische Untersuchungen dienen im Wesentlichen präoperativ zur Sicherung des im MRT festgestellten Tumors und dem Ausschluss etwaiger weiterer im MRT evtl. nicht festgestellter Phäochromozytome. 2. Die um ca. 5% geringere Genauigkeit der MIBG Szintigraphie ist gegenüber Kosten und schnellerer Verfügbarkeit zu bedenken.

Nebennieren-erhaltende Chirurgie bei Phäochromozytomen (Gennadi Bratslavsky, zuvor an den NIH, jetzt in New York tätig). Gennadi Bratslavsky stellte die großen Vorteile der Organ-erhaltenden Operationstechnik bei Phäochromozytomen heraus. Er verglich dabei etwa 15 verschiedene Berichte. Die weitaus größten Fallzahlen und damit auch die größte Erfahrung hat, wie in diesem Referat berichtet wurde, das Zentrum in Essen mit Prof. Martin Walz. Die Phäochromozytomoperationen sollten nur noch endoskopisch durchgeführt werden.

Medikamentöse Behandlung bei Phäochromozytomen (Camilo Jimenez vom MD Anderson Cancer Center in Houston). Camilo Jimenez sprach zur Therapie der malignen Phäochromozytome. Alle verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten sind palliativ, d.h. eine Heilung ist nicht möglich. Sofern die Tumoren und Metastasen in der diagnostischen MIBG Szintigraphie oder in 18Fluor DOTATATE PET die Substanzen speichern, ist die szintigraphische therapeutische Bestrahlung Therapie erster Wahl. Tyrosinkinasehemmer wie Sunitinib sind eine neue Option. Erhebliche Verkleinerungen der Tumoren wurden demonstriert. Nach Absetzen der Therapie kommt es aber in der Regel zu erneutem Tumorwachstum.

Inselzelltumoren des Pankreas bei VHL (Hartmut Neumann, Freiburg). Hartmut Neumann berichtete über die neuroendokrinen Tumoren des Pankreas bei VHL. Die Prävalenz bei VHL ist 10%, das Alter bei Diagnose 13-70 Jahre, das Verhältnis Frauen zu Männern 2:1. Hormonerhöhungen im Blut sind sehr selten. Die Tumoren werden meistens im asymptomatischen Stadium mittels MRT festgestellt. Wichtig ist, dass die Aufnahmen in der 1. Minute nach Kontrastmittelgabe durchgeführt werden. Das Wachstum ist oft gar nicht oder nur langsam. Tumoren ab 3 cm Durchmesser können bösartig (maligne) sein; bei diesen ist eine Operationsindikation gegeben. Bei Lokalisation im hinteren Korpus oder im Schwanz der Bauchspeicheldrüse ist eine endoskopische Entfernung möglich und anzuraten.

Phäochromozytome: Vorkommen bei 10% der VHL Patienten? (Melissa Hogg aus Pittsburgh) Melissa Hogg berichtete über 2 Familien mit Phäochromozytomen. Eine große Familie wies die Schwarzwaldmutation auf. Sie wohnt im Westen von Pennsylvania und ist sehr groß. Insgesamt könnten 121 Mutationsträger gefunden werden.


Sitzung: Zentrales Nervensystem und Auge
von PD Dr. Sven Gläsker
In diesem Abschnitt ging es um neue Erkenntnisse in Verständnis, Diagnostik und Therapie bezüglich der Erkrankung des Nervensystems bei VHL. Zusammenfassend wird das Verständnis über den Ursprung der Tumoren immer besser. Wesentliche Neuerungen in der Therapie waren aber noch nicht zu verzeichnen.


Fortschritte in der Behandlung von Augentumoren (Dan Gombos, Houston).Sitzung: Zentrales Nervensystem und Auge Zunächst folgte eine Übersicht über Historie, Häufigkeiten und die verschiedenen bekannten Behandlungsmöglichkeiten. Zu diesen zählen Lasertherapie, Operationen, Strahlentherapie und nun auch zunehmend medikamentöse Therapieansätze. Die Zukunft sieht Dr. Gombos in der Kombination verschiedener Therapieverfahren.

Auswirkungen der VHL-Erkrankung auf das menschliche Nervensystem (Alexander Vortmeyer, Yale University).Sitzung: Zentrales Nervensystem und Auge Alexander Vortmeyer gab einen Übersichtsvortrag über die verschiedenen Läsionen des Nervensystems bei VHL Patienten mit Schwerpunkt auf Hämangioblastomen. Bis heute werden Hämangioblastome als Tumoren unbekannten Ursprungs klassifiziert. Es häufen sich jedoch die Hinweise, dass die Tumoren von embryonalen Zellen abstammen, die in ihrer Entwicklung „stecken geblieben“ sind.

Neurochirurgische Aspekte bei schwierigen Hämangioblastomen (Ian McCutcheon, Houston). Herr McCutcheon sprach über typische neurochirurgische Problemsituationen bei VHL. Problemfall 1: Ein Patient hat ein Hämangioblastom, welches immer größer wird, aber noch keine Symptome verursacht. Lösung: Man kann entweder abwarten oder den Tumor entfernen, wobei Herr McCutcheon in solchen Fällen eher eine frühzeitige OP vorzieht.
Problemfall 2: Ein Patient hat eine Syrinx (Blasenförmige Auftreibung) des gesamten Rückenmarks und viele Hämangioblastome, die man nicht alle entfernen kann. Lösung: Man sollte am ehesten den größten oder den am schnellsten wachsenden Tumor entfernen.
Problemfall 3: Stark durchblutete Tumoren machen Probleme bei der OP. Lösung: Man kann die Tumoren vor der OP embolisieren. Dabei werden die tumorversorgenden Gefäße über einen Katheter verschlossen.

Vaskulogenese in Hämangioblastomen (Sven Gläsker, Freiburg). Ich habe dann selbst über ein neu entdecktes Phänomen bei Hämangioblastomen berichtet: Vaskulogenese ist die Ausbildung primitiver Blutgefäße, die bisher nur im Dottersack und in frühen Stadien von Embryonen beobachtet wurde. Wir haben dieses Phänomen nun in Hämangioblastomen entdeckt. Dies spricht dafür, dass es sich bei den Tumoren um unreife Zellen handelt, die in der Embryonalentwicklung „stecken geblieben“ sind. Das Verständnis über den Ursprung der Tumoren ist für die Entwicklung von Therapieverfahren von Bedeutung.

Frühdiagnose von ELST (Marie Louise Poulsen, Kopenhagen). Es gibt bei ELST (Tumore des Innenohres) Fälle, dass Patienten auch bei sehr kleinen ELSTs plötzlich ertauben. Es laufen Versuche, solche Patienten rechtzeitig herauszufiltern.

Behandlung und Rehabilitation bei ELST (Jose M de Campos, Madrid). Es wurden die Therapiemöglichkeiten erläutert, welche die OP und Strahlentherapie einschließen. In vielen Fällen ist es sinnvoll, vor der OP eine Embolisation durchzuführen. Dabei werden Tumorversorgende Gefäße über einen Katheter verschlossen. Für Patienten mit schwerem Hörverlust kommt die Implantation eines künstlichen Innenohrs in Frage.
Ferner lädt Herr de Campos zum nächsten Internationalen VHL-Symposium 2014 in Spanien ein.

Vergleich von Hämangioblastomen bei VHL Patienten und Patienten ohne VHL (Shunsaku Takayanagi, Japan). Die wesentlichen Unterschiede bestanden darin, dass die VHL-Betroffenen die Tumoren in einem jüngeren Alter entwickeln und dass die Tumoren bei VHL-Betroffenen meist deutlich früher entdeckt werden und sie daher meist noch wenig neurologische Ausfallserscheinungen haben. Patienten ohne VHL erholen sich nach der OP meist besser von Ausfallserscheinungen. Dies ist dadurch zu erklären, dass sich bei VHL-Betroffenen Funktionsstörungen der längs verlaufenden Fasern des Rückenmarks durch Läsionen auf mehreren Segmenten addieren können.

Epidemiologie von Hämangioblastomen in Japan (Hiroshi Kanno, Japan). Die Kollegen sammelten klinische Daten von 169 Patienten mit Hämangioblastomen und zeigten Häufigkeitsverteilungen verschiedener klinischer Erscheinungen und Sachverhalte.


Sitzung Nierentumoren bei VHL
von Prof. Dr. Dr. h.c. Hartmut Neumann
Management von Nierentumoren bei VHL (Peter Pinto, NHI, Bethesda) Peter Pinto berichtete über die chirurgische Behandlung der Nierenkarzinome bei VHL. Die Therapie muss eine ausreichende Sicherheit gegenüber Metastasen bieten, soll aber auch die Patienten vor einer chronischen Dialyse bewahren. Es hat sich daher bewährt nicht jeden Nierentumor sofort zu entfernen, sondern zu warten bis eine gewisse Größe erreicht ist. Angegeben werden 3 oder 4 cm Durchmesser. Die Organ-erhaltende Chirurgie des Nierenkarzinoms bei VHL ist inzwischen allgemein anerkannter Standard. Neue Optionen sind endoskopische Behandlung und Roboterchirurgie.

Perkutane Radiofrequenzablation von Nierenkarzinomen bei VHL (Byung Kwan Park aus Seoul / Korea) Byung Kwan Park berichtete über die Hitzezerstörung von Nierenkarzinomen bei VHL. Die Behandlung erfolgt ohne Schnitt mittels einer Sonde, die durch die Haut in den Nierentumor geschoben wird. Leider war die Fallzahl mit 7 Patienten sehr klein und die Nachbeobachtungszeit kurz.
Mit Nierenkarzinomen bei VHL befassten sich 3 weitere Referate. Die Daten sind vorläufig und haben für die Praxis bislang keine Bedeutung.


Bericht zur 10. VHL-Konferenz in Houston
von Dipl.-Ing. cand. (Biotechnologie) Christiane Golz
Seit 1994 findet jedes zweite Jahr eine internationale, medizinische Konferenz statt, welche sich der von-Hippel-Lindau Erkrankung widmet. Ziele dieser Konferenzen sind die molekularen Mechanismen, in welche das Protein VHL involviert ist, zu verstehen und die Diagnose und Behandlung von VHL-Patienten zu verbessern. Das erste Symposium fand 1994 in Freiburg statt und wurde durch die Professoren Dr. Otmar D. Wiestler und Dr. Dr. h.c. Hartmut Neumann ausgerichtet. Damals wie heute kommen Wissenschaftler und Ärzte aus verschiedenen Ländern, um neue Ergebnisse aus der Forschung zu präsentieren und darüber zu diskutieren.

Der letzte Tag des Kongresses war wie beim letzten Kongress in Rio de Janeiro den Betroffenen und ihren Angehörigen und Freunden gewidmet. Zusätzlich anwesend waren einige Ärzte und Wissenschaftler vom Kongress, welche an den Diskussionsrunden teilnahmen. Dies fand ich sehr gut, da so den Patienten die Möglichkeit gegeben wurde, direkt mit ihnen zu reden und zu diskutieren.

Der Tag startete mit einer kleinen verständlichen Zusammenfassung von den Kongresstagen durch Rachel Giles (Universität Utrecht) und Joyce Graff von den Kongresstagen. Dabei schien mir, dass die amerikanischen VHL-Betroffenen sehr aufgeklärt sind bezüglich der Grundlagen der Erkrankung. In Rio de Janeiro hingegen wurde am Familientag mehr Grundlagenwissen vermittelt.
Ein Hauptthema des Familientreffens war: Kinder und Heranwachsende dazu zu ermuntern über VHL zu reden. Adiaha Spinks-Franklin vom Kinderkrankenhaus in Houston stellte mehrere Möglichkeiten vor, Kinder, welche mit VHL in Berührung kommen, in ihrer Entwicklung zu unterstützen. Dabei stellte sie Modelle von anderen Vereinen vor, wie z.B. dem Verein für Erkrankte der Sichelzellanämie (http://www.sicklecelldisease.org/) oder auch der zystischen Fibrose (http://www.cff.org). Sie organisieren für betroffene Kinder sogenannte Summer Camps. Des Weiteren verteilen sie Informationsblätter an die zuständigen Lehrer, um sie über die jeweilige Situation des Kindes aufzuklären. Dies geschieht natürlich nur mit dem Einverständnis der Eltern. Darüber hinaus hatte sie, wie ich finde eine sehr gute Idee. In einer Zeit in der Kinder mit dem Internet groß werden, wäre es doch schön, wenn speziell für sie eine eigene Unterkategorie existiert, in der Altersgerecht die Krankheit erklärt wird. Ein Kind, welches 10 ist benötigt eine andere Aufklärung als ein 16-jähriges Kind. Es stand auch die Idee im Raum, einen Chat für sie zu kreieren, in dem kein Erwachsener Zugang hat. Sie könnten sich so anonym über alle möglichen Themen austauschen. Dadurch sollen die Kinder lernen, dass es ganz normal ist, anders zu sein.
Ronald Westerlaken, Betroffener und Mitglied des niederländischen VHL-Vereins, zeigte in seiner Präsentation wie spielerisch in den Niederlanden der genetische und molekulare Hintergrund von VHL vermittelt wird. Dort ist Aktivität und Einsatz gefragt.

Das zweite Thema, um welches es sich an diesem Tag drehte, war, was der genetische Test für den Betroffenen und seine Familie bedeutet. Folgende Fragen: „Durch die Sequenzanalyse wurde bei mir festgestellt, dass ich von der VHL-Erkrankung betroffen bin. Wann sollte ich meine Kinder testen lassen?“ oder „Der erste Test war negativ, aber ich habe die typischen Manifestationen der VHL-Erkrankung. Ist ein zweiter Test notwendig? Gibt es Mutationen, welche noch nicht detektierbar sind?“ Sicherlich kommt einem die eine oder andere Frage aus dem eigenen Leben sehr bekannt vor. Auf manche dieser Fragen gibt es keine direkte Antwort. Zum Beispiel wann der beste Zeitpunkt ist, sein Kind auf VHL zu testen. Diesen muss jeder für sich selbst überlegen. Andere wiederum können sehr klar beantwortet werden. Es gibt Mutationen, welche schwer detektierbar sind. Daher sollte man schon in Betracht ziehen, beim Auftreten typischer VHL-Manifestationen, einen zweiten Test in einem anderen Labor zu machen.
Alles in allem fand ich den Kongress wieder sehr gelungen und bin sehr froh darüber, dass ich wieder die Möglichkeit hatte, an diesem Teil zunehmen! Ich habe viele bekannte Gesichter wiedergetroffen aber auch viele neue Menschen kennengelernt. Das nächste Symposium wird in Madrid statt finden. Ich hoffe, dass ich in zwei Jahren auch von diesem für euch berichten kann.

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