Stand: 26.02.2015


Berichte vom 11. International VHL Medical Symposium vom 23. bis 25. Oktober 2014 in Madrid

Session 1: New insight from OMIC approaches
Bericht Prof. Decker, Praxis für Humangenetik Freiburg

Chairs: Eric Jonasch & Ian Frew

Die erste Session “Neue Aspekte aus dem OMIC Ansatz” war eine einführende Übersicht. OMIC Perspektive bedeutete dabei die gesamtheitliche Sichtweise, also zum Beispiel des Stoffwechsels oder der Genregulation.

Othon Iliopoulos von der Harvard Universität in Boston stellte die Bedeutung von Sauerstoffmangel und in ähnlicher Weise auch von VHL Funktionsverlusten auf den Stoffwechsel der Zelle dar. Dabei stand der sogenannte Krebs Zyklus im Mittelpunkt. Der Krebs-Zyklus hat allerdings nichts mit Krebs zu tun, sondern ist benannt nach Sir Hans Adolf Krebs (1900-1981), der 1953 den Nobelpreis für Medizin für seine Entdeckung dieses Stoffwechselweges erhielt. Vereinfacht gesagt, geht es bei diesem auch Zitronensäurezyklus benannten Stoffwechselweg darum, wie aus dem Abbau von Kohlenhydraten und Fetten für die Zelle Energie gewonnen werden kann. Dabei ist die Abhängigkeit vom Vorhandensein von Sauerstoff ein wichtiger Faktor. Herr Iliopoulos verwendete Zelllinien von Nierenzellkarzinomen und zeigte in diesen die biochemischen Auswirkungen von verschiedenen Arten von VHL Mutationen. Glutamin (genauer gesagt: Glutaminsäure) ist eine Aminosäure, also ein Baustein unserer Eiweiße. Herr Iliopoulos konnte zeigen, dass diese Aminosäure für die VHL- mutierten Nierenzellkarzinomzellen außerordentlich wichtig ist. Das ist nicht nur eine interessante biochemische Beobachtung, sondern möglicherweise auch für die Therapie bedeutsam. Es konnte nämlich gezeigt werden, dass die Gabe von sogenannten Glutaminase Inhibitoren – also Hemmstoffen des Enzyms (Wirkstoffes), das für die Herstellung von Glutamat (dem von Glutamin abgeleiteten Salz) verantwortlich ist, zu einer deutlichen Wachstumsverzögerung der VHL-mutierten Nierenzellkarzinom Zelllinien führte. Dies könnte einen neuen Therapieansatz für Nierenkrebs darstellen.

Exkurs:
Zum Verständnis: Zelllinien sind Zellen einer Gewebeart, die sich in einem Nährmedium außerhalb des Organismus (Zellkultur) vermehren lassen. Sie finden breite Verwendung in der biologischen und medizinischen Forschung, z.B. zur Untersuchung von normalen und krankhaft veränderten Funktionen der Zelle. Es können sowohl immortalisierte (unsterbliche) Zelllinien, als auch primäre Zellen kultiviert (Primärkultur) werden. Als Primärkultur bezeichnet man dabei eine nicht immortalisierte Zellkultur, die direkt aus einem Tumorgewebe gewonnen werden.

Im Vortrag von Edward L. LaGory von der Stanford Universität in Kalifornien ging es ebenfalls um die Beeinflussung des Stoffwechsels in VHL mutierten Nierenzellkarzinom - wiederum mit dem Ziel, einen neuen Therapieansatz für Nierenkrebs zu finden. Dabei wurde die Bedeutung eines PGC1 genannten Faktors untersucht. PGC1 (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) ist ein komplexes Molekül, das bedeutsam ist für die Aktivierung von Genen, die wiederum wichtig für den Energiestoffwechsel der Zelle sind. Eine Beeinflussung von PGC1 könnte zu einem neuen Therapieansatz für Nierenzellkarzinome werden.

Der Vortrag von Eamonn Maher von der Cambrigde Universität fiel leider aus.

Im Vortrag von Frau Kimryn Rathmell von der Universität in North Carolina, USA ging es um die Analyse von Primärtumoren, also nicht um Zelllinien, sondern um nicht erbliche (sporadische) Nierenzellkarzinome. Es wurden sogenannte Expressionsmuster von Transkripten untersucht. Dabei handelt es sich um die Analyse der Aktivität einer großen Zahl von verschiedenen Genen in einem einzigen Untersuchungsansatz (s.o. OMIC). Interessant war, dass sich verschiedene Muster der Genaktivitäten (Expressionsprofile) günstigen und weniger günstigen Verläufen der Nierenzellkarzinome zuordnen ließen. Diese prognostischen Faktoren konnten genutzt werden, um bereits bekannte Verlaufsprädiktoren (Vorhersagenparameter), wie Krankheitsstadium u.ä. zu erweitern. Dementsprechend wurde ein integriertes Prognosemodell vorgestellt. Bei der Diskussion wurde klar, dass diese neuen Erkenntnisse auch auf Nierenzellkarzinome zutreffen, die im Rahmen der VHL Erkrankung auftreten.

Stoffwechselprodukten von gesunden Vergleichspersonen verglichen und nach Unterschieden gefahndet. Das gefundene Enzym könnte ein möglicher diagnostischer Marker für das Nierenzellkarzinom sein.

Session 2: The Cilia Centrosome cycle and VHL
Bericht Dr. Zschiedrich, Klinik für Innere Medizin IV der Universitätsklinik Freiburg, Leiter der VHL-Ambulanz

Chairs: Marcos Malumbres & Rachel Giles

Die zweite Session “The Cilia Centrosom Cycle an VHL” war eine Grundlagenforschungs-Session, die ein interessantes Konzept aufzeigt:

Wilhelm Krek von der ETH Zürich führte eine spezielle Organelle der Zelle ein, das primäre Zilium. Dies kann man sich als kleine Antenne auf der Hülle der Nierenzellen vorstellen, die mit der Umgebung der Zelle kommuniziert. Die Funktion des Zilium umfasst u.a. die Zellwachstumskontrolle. Das VHL-Protein ist ein Bestandteil des Ziliums und an dessen Fuß in der Zellwand angelagert. Mutationen im VHL-Gens führen zur Destabilisierung des Ziliums, die Wachstumskontrolle ist gestört und es kann z.B. in den Nierenkanälchen zu unkontrolliertem Zystenwachstum kommen. Die konnte zumindest in Zellkulturexperimenten so gezeigt werden. Damit wird also zusammenfassend die Hypothese nahegelegt, dass VHL-Mutationen das primäre Zilium schädigen und es deshalb in Folge zu Zystenentstehung kommt.

Yannick Arlot-Bonnemains aus Rennes (Frankreich) beschäftigt sich ebenfalls mit dem Thema Wachstumskontrolle. Im Speziellen untersucht sie ein Enzym, die Aurora-Kinase, dass bei der Centrosom-Duplikation eine wichtige Rolle spielt. Das Centrosom ist ein wichtiger Ankerpunkt für die Chromosomen bei der Zellteilung. Dieses muss sich Verdoppeln, bevor damit die zwei neuen Zellen bestückt werden können. Frau Arlot-Bennemains konnte bei Ihren Untersuchungen auf eine Biobank mit 800 Patientenproben zurückgreifen. Die Aurora-Kinase konnte bei Nierenzellkarzinomen direkt mit dem VHL-Protein verbunden nachgewiesen werden. Somit spielt dieses Enzym vermutlich eine wichtige Rolle zusammen mit dem VHL-Protein bei der Entstehung von Nierenzellkarzinomen.

Die Kurzreferate dieser Session präsentieren vier neue interessante Aspekte der VHL-bezogenen Grundlagenforschung:

Mianen Sun vom Anderson Cancer Center untersuchte Hämangioblastome von 17 Patienten und konnte den Transkriptionsfaktor (= ein Protein, das das Auslesen von Gen-Information steuert) HNF1-B als in diesem Gewebe hochreguliert feststellen. Der aktivierte HNF1-B Transkriptionsfaktor führt zu einer Vielkernigkeit (Polyploidie) der Zellen (diese bestehen ja normalerweise aus einem Kern und Zytoplasma darum). Vielkernigkeit ist dagegen ein Zeichen von krankhaften Wachstum in Tumorgewebe, was also einen Zusammenhang von HNF1-B mit der Hämangioblastomentstehung nahelegt.

Alexandra Arreola von der Chapel Hill University (North Carolina, USA) präsentierte eine Untersuchungsmethode an präparierten Mäuse-Netzhäuten. Hieran konnte sie zeigen, dass die VHL-Mutation die Verzweigung von Netzhautgefäßen steigert, neue Gefäße an unpassenden Stellen entstehen lässt und Veränderungen in einem zentralen Stoffwechselweg der Zelle, dem Notch-Stoffwechselweg anregt. Der Notch-Stoffwechselweg ist mit Medikamenten beeinflussbar, so dass hier auf dem Gebiet der Netzhaut-Angioblastome weitere pharmakologische Untersuchungen möglich scheinen.

Sunil Sudarshan von der Universität Alabama (USA) identifizierte in einem sogenannten Metabolomics-Ansatz das Emzym L-2-Hydroxygluterate als auffällig erhöht bei Patienten mit Nierenzellkarzinom. Bei diesem Ansatz werden einfach alle Stoffwechselprodukte von Patienten mit Nierenzellkarzinomen ungezielt mit den Stoffwechselprodukten von gesunden Vergleichspersonen verglichen und nach Unterschieden gefahndet. Das gefundene Enzym könnte ein möglicher diagnostischer Marker für das Nierenzellkarzinom sein.

Pascal Pigny aus Lille (Frankreich) untersuchte Mosaikmutationen bei VHL-Patienten. Mosaikmutation bedeutet, dass nicht alle Zellen des Körpers von der VHL-Mutation betroffen sind, sondern nur einzelne Zellhaufen, die zusammen mit anderen nicht- und ebenfalls betroffenen Gewebe ein großes Mosaik bilden. Die Krankheitsverläufe bei diesen Patienten sind meist mild und schwer zu diagnostizieren. Die Methode des hochauflösenden Next Generation Sequencing kann diese Mutationen zu mittlerweile überschaubaren Kosten (80-150 Euro) diagnostizieren.

von links nach rechts: Dr. Zschiedrich - Prof. Dünsing - Prof. Vortmeyer - Prof. Gläsker - Dr. Krüger - Gerhard Alsmeier - Dr. Steiert - Prof. Decker

Session 3. Diagnosis, prognostic markers and management of VHL
Bericht Dr. Zschiedrich, Klinik für Innere Medizin iV der Universitätsklinik Freiburg, Leiter der VHL-Ambulanz

Teil 1:
Chairs: Karel Pacak & Jacques Lenders

Die dritte Session “Diagnosis, prognostic markers and management of VHL” war als eine translationale, also Grundlagenforschung und klinischen Alltag verbindende Sitzung konzipiert.

Giuseppe Opocher aus Padua (Italien) stelle seine klinischen Erfahrungen und Behandlungsprogramm für VHL-Patienten vor. Er empfiehlt, ab 6 Jahren die Netzhaut, ab 7 Jahren die Nebenniere (zumindest mittels Ultraschall) und ab 12 Jahren das Zentralnervensystem zu untersuchen. Dies deckt sich im Prinzip mit den Freiburger Empfehlungen. Professor Opocher hält ein Plädoyer für die Radiofrequenzthermoablation (RFTA) bei Nierenzellkarzinomen mit dem er gute Erfahrungen gemacht hat. Er behandelt Tumoren ab 2 cm Größe und kann damit ein weiteres Wachstum auf 3-4 cm teilweise verhindern. Weiter berichtet er über die Erfolge mit dem Einsatz von Tyrosinkinaserezeptoren, die nur bei sehr spät erkannten Nierenzellkarzinomen mit Metastasen verwendet werden.

AZhengping Zhuang vom NIH in Bethesda (USA) konnte ein neues Krankheitsbild, das Phäochromozytome bzw. Paragangliome, Somatostatinome und Polyzythämie beinhaltet vorstellen. Diese Symptome sind natürlich der VHL-Erkrankung sehr ähnlich. Tatsächlich konnte die ursächliche Mutation auch im HIF-Gen (Hypoxie-induziertem Faktor) gefunden werden, der ja auch bei der VHL-Erkrankung die zentrale Rolle in der Krankheitsentstehung (Pathogenese) spielt. Kann HIF wegen einer genetisch vorliegenden Mutation nicht korrekt abgebaut werden, werden durch das angehäufte HIF andere Enzyme wie Erythropoetin angeregt (stimuliert), die dann z.B. zu einer unnatürlich hohen Konzentration von roten Blutkörperchen (= Polyzytämie) führen.

Alexander Vortmeyer von der Yale University School of Medicine, New Haven (USA) hielt ein Übersichtsreferat über die Tumorentstehung bei VHL-Erkrankung. Dabei ging er vor allem auf die “second hit”-Theorie ein. Damit ist gemeint, das ein vererbtes VHL-Merkmal (=Allel) für die Zelle so lange kein Problem ist, bis auf dem gegenüberliegenden gesunden Allel eine zweite Mutation auftritt. Warum es aber dann z.B. in neurologischem Gewebe, das eigentlich nicht mehr zu Wachstum fähig ist, zu einer Tumorentstehung kommt (z.B. bei Hämangioblastomen), kann möglicherweise nur durch einen dritten, einen “third hit” erklärt werden.

Der erste Kurzvortrag von Betty Gardie griff die “second hit” Theorie erneut auf. Hier wurde an einer umfassenden Analyse dahingehend argumentiert, dass es sich nicht über zwei klar trennbare genomische Einschläge, sondern eher um ein Kontinuum an genetischen Veränderungen (ein sogenanntes Gendosis-Modell) handelt, dass letztlich die Tumorentstehung kontrolliert. Das bedeutet, dass ab einer bestimmten Anzahl (und diese ist eventuell für jedes Gewebe oder vielleicht sogar für jede Zelle verschieden) von Mutationen es zu einer Tumorentstehung kommt. Diese ist aber nicht pauschal mit zwei (oder drei) „hits“ zu erklären.

Der zweite Kurzvortrag von Samira Sadowski bezog sich auf die praktische Frage, welche Art der (nuklearmedizinischen) Bildgebung die höchste Treffsicherheit für Neuroendokrine Tumoren und deren Metastasen hat. Dabei kann eindeutig gesagt werden, das die 68Gallium-DOTATATE PET-CT Untersuchung die höchste Sensitivität hat (= am besten Primärtumoren und vor allem die verstreuten Metastasen aufspüren kann). Empfohlen ist die Untersuchung nach Feststellung eines neuroendokrinen Tumors (meist im MRT) und vor Beginn einer spezifischen Behandlung.

Chairs: Giuseppe Opocher & Mercedes Robledo

Marie Louise Mølgaard Binderup von der Universität Kopenhagen (Dänemark) sprach über das im klinischen Alltag etwas vernachlässigte Screening von Endolymphatic Sac Tumoren (ELST). Die sind gutartige, aber lokal aggressive Tumoren des Innenohrs. Sie treten bei ca. 16 % VHL-Patienten auf. Hörverlust, Tinnitus und Schwindel sind die Hauptsymptome. Frau Mølgaard konnte bei ihren Patienten deutlich mehr Hörminderungen (44 % bei 79) feststellen als ELST nachweisbar waren. Oftmals schien auch die Lokalisation des ELST nicht mit der klinischen Hörminderungssymptomatik übereinzustimmen. Auffällig war weiterhin, dass die Hörminderung vor allem tiefe Frequenzen um 250 Herz betraf. Die Vortragende formulierte die Hypothese, dass diese Hörminderungen ein Vorläuferzeichen eines später entstehenden ELST sein könnten. Konsequenterweise wurde in Kopenhagen nun eine Studie aufgelegt, die diese Patienten mit Hörminderungen verlaufskontrollieren wird.

Ein weiterer klinischer Vortrag von Jacques Lenders von der Radboud Universität Nijmegen (Niederlande) befasste sich mit der wichtigen Frage zum optimalen Management von Phäochromozytomen in der Schwangerschaft. Dabei sind die Katecholaminausschüttungen kein Problem für das werdende Kind, da die Katecholamine die Plazenta nicht passieren. Aber im Verlauf der Schwangerschaft können durch mechanische Effekte, Wehen, den Geburtsvorgang oder die Narkosebehandlung bei Kaiserschnittentbindung, sowie durch Schmerz- oder Übelkeitsmedikamente Krisen ausgelöst werden. Dabei muss man die Beschwerden des Phäochromozytoms (Hoher Blutdruck (aber auch niedriger Blutdruck beim Aufstehen), Kopfschmerzen und Herzrasen) von den Symptomen der Präeklampsie (Hoher Blutdruck, Eiweiß im Urin, Wassereinlagerungen und Auftreten nur nach der 20. Schwangerschaftswoche) unterscheiden. Nach Sicherung der Diagnose durch MRT-Untersuchung und Metanephrin-Bestimmung sollte eine laparoskopische Entfernung des Phäochromozytoms möglichst noch vor der 24. Schwangerschaftswoche durchgeführt werden.

Teil 2:
Bericht Prof. Decker, Praxis für Humangenetik Freiburg

In einem eindrucksvollen Vortrag sprach Ignacio Blanco aus dem Genetic Counseling and Clinical Genetics Program der Germans Trias Hospital über die genetische Beratung bei VHL in Spanien. Er stellte das Konzept der Beratung als oft missverstanden dar. Es gehe um weit mehr als lediglich um die Vermittlung von Informationen: Bei der genetischen Beratung handele es sich um einen längeren Prozess, dessen Ziel es ist, die Ratsuchenden (Erkrankte, noch nicht erkrankte Mutationsträger und deren Angehörige) in die Lage zu versetzen, mit den Informationen und den Folgen dieser Information selbstständig umzugehen, so dass es auch und gerade zu einer Verbesserung der Kommunikation mit den Ärzten und anderen professionellen Personen des Gesundheitswesens kommen kann. Es ginge somit auch um die Einbeziehung der Betroffenen in die Entscheidungsprozesse. So könne der Gesamtprozess des Umgangs mit der VHL-Erkrankung verbessert werden. Es sollten neben medizinischen, auch psychologische Gesichtspunkte und Aspekte der Familie im Mittelpunkt stehen. Ein ganz wichtiger Punkt sei die ausreichende und umfassende Vermittlung des Verständnisses von Risiken, das Einschätzen der Verhältnismäßigkeit von Maßnahmen zur Reduzierung des Risikos und der Vorsorge. Es sei wichtiger, Fragen zu stellen und Transparenz herzustellen, als von Anfang an Annahmen zu folgen. Kleine Zielvorgaben sollten individuell abgestimmt werden. Emotionalen Aspekten sollte genügend Aufmerksamkeit eingeräumt werden.
Im Rahmen der Familienplanung sollten alle Optionen im Detail dargestellt werden. In Spanien sei bei VHL auch eine nicht-invasive pränatale molekulargenetische Diagnostik aus dem Blut der Mutter möglich. Die in diesen gesamthaften Prozess der genetischen Beratung investierte Zeit würde die Effektivität des Gesamtprozesses der integrierten Betreuung sehr verbessern. Damit setzte dieser Vortrag sehr ambitionierte Ziele.

Caroline Abadie aus Frankreich stellte eine Studie mit 157 Kindern (79 Jungen, 78 Mädchen) aus 132 VHL Familien des nationalen Registers vor. Die häufigsten Symptome bei Erstmanifestation waren retinale Hämangioblastome (46%) und Phäochromozytome/Paragangliome (31%) mit einem durchschnittlichen Erkrankungsalter von 13 bzw. von 11 Jahren. Die früheste Manifestation war ein Phäochromozytom in einem 3 jährigen Kind. Von diesen 157 Kindern gab es bei 114 ausreichende follow-up Daten, wobei 63 Kinder bis zum Alter von 18 Jahren eine weitere VHL Manifestation aufwiesen.

Im letzten Vortrag dieser Session stellte Louis de Mestier vom Hôpital Robert Debré, Reims, Frankreich die Langzeitprognose nach der operativen Entfernung von neuroendokrinen Tumoren (NET) der Bauchspeicheldrüse von 23 VHL Patienten vor und verglich sie mit der von nicht-VHL Patienten nach vergleichbarer Operation. Bezogen auf den NET war der Verlauf bei den VHL Patienten günstiger. Da kleine, nach der Operation verbliebene Resttumoren (kleiner als 15 mm) nicht weiter zu wachsen schienen, empfahl diese französische Gruppe keinen zweiten Eingriff. Es wird grundsätzlich immer ein organerhaltenes Operationsverfahren gewählt.

Session 4: Aktuelle therapeutische Strategien: Vom Tiermodell zum Patienten
Bericht Dr. Marie Krüger, Dr. Christine Steiert und Prof. Dr. Sven Gläsker
Klinik für Neurochirurgie, Universitätsklinikum Freiburg

Chairs: Martin Walz & Elena Kusak

Der zweite Tag des Symposiums behandelte zunächst vor allem neue therapeutische Konzepte, welche auf der Basis von Tiermodellen aktuell untersucht werden. Diese wurden in insgesamt 6 Haupt- und 6 Kurzvorträgen dargelegt. Einige hiervon sind noch rein auf das Labor beschränkt, könnten jedoch in Zukunft aussichtsreiche Ansätze darstellen.

„State of the art“ therapeutischer Ansätze (Eric Jonasch, Houston, USA): Herr Jonasch gab zunächst einen Überblick über den aktuellen Stand der Entwicklung therapeutischer Strategien für VHL-assoziierte Tumoren. Hierbei ist die Entwicklung entsprechender Krankheitsmodelle wichtig, die verschiedene gestörte Abläufe infolge der VHL-Mutationen widerspiegeln. Es gibt z. B. Substanzen, welche die Bildung von Gefäßen und Blutzellen (z. B.: Pazopanib) hemmen, solche, die eine fehlerhafte Proteinfunktionen beeinflussen und weitere, welche die Tumorzellen selbst angreifen. Zusammenfassend stellte Herr Jonasch heraus, dass die Analyse der Genfunktion die Voraussetzung zur Entwicklung entsprechender Modelle ist.

Das Zebrafischmodell - aktueller Stand (Rachel Giles, Utrecht, Niederlande): Wie in den vergangenen Jahren stellte Frau Giles aktuelle Untersuchungen anhand des Zebrafischmodells vor. Dabei standen die Auswirkungen von Sauerstoffunterversorgung auf die Organentwicklung von VHL-genveränderten im Vergleich zu unveränderten Zebrafischen im Vordergrund. Hierbei wurde insbesondere die Ähnlichkeit zur Auswirkung der VHL-Mutation im Menschen herausgestellt. VHL-mutierte Zebrafische zeichnen sich unter anderen durch eine deutlich gesteigerte pathologische Gefäßbildung und erhöhte Blutzellbildung aus. Darüber hinaus zeigten sie auch VHL-typische Veränderungen der Nieren. Frau Giles präsentierte darüber hinaus einen Versuch, in dem solche über Stammzelltransfer eines Patienten in Zebrafische Hinweise auf dessen Erkrankungsverlauf zeigen ließen.

Maus-Modelle zur Tumorsuppression in „klarzelligen Nierenzellkarzinomen“ (Ian Frew, Zürich, Schweiz): Herr Frew sprach über neue Entwicklungen eines Mausmodells für das klarzellige Nierenzellkarzinom, das häufig in Zusammenhang mit der VHL-Krankheit auftritt und für das es bislang kein adäquates Tiermodell gibt. Die Schwierigkeit liegt hierbei darin, dass die VHL-Mutation alleine in Mäusen keine entsprechende Tumor- und Zystenbildung an der Niere bewirkt. Daher sind weitere genetische Untersuchungen notwendig, um den kombinierten Effekt der VHL-Mutation mit anderen Mutationen zu untersuchen, die in diesem Zusammenhang auch eine Rolle spielen.

Entwicklung neuer experimenteller Modelle mittels Stammzellen (Eijiro Nakamura, Kyoto, Japan): Die japanische Gruppe stellte einen Versuch vor, in dem aus Hautzellen von zwei Patienten Stammzellen gewonnen wurden. Anhand deren Entwicklung wurde die Entstehung der unterschiedlichen Tumorarten, darunter Nierentumoren und ZNS- Tumoren, untersucht sowie mögliche Einflussfaktoren auf die Tumorbildung.

Korrektur fälschlich gefalteter Proteine im VHL-Tiermodell (Daniel Segal, Tel Aviv, Israel): Herr Segal stellte einen weiteren Aspekt bezüglich der Folgen der VHL-Mutation in Bezug auf die Stabilität bestimmter Proteine vor. Mittels entsprechender genetischer Veränderungen konnte ein VHL-Modell in der Fruchtfliege entwickelt werden, welches diesen Aspekt der Mutationsauswirkungen widerspiegelt. Besonderes Augenmerk wurde in diesem Zusammenhang auf die Aminosäure Arginin gelegt, welche Effekte auf die VHL-Mutation hat.

Auswirkungen der Inaktivierung des VHL-Tumorsuppressorgens in der Maus (Tien Hsu, Boston, USA): Die Arbeitsgruppe stellte ein „konditionelles knock-out“-Modell in der Maus vor. Dieses Modell zeichnet sich insbesondere dadurch aus, dass sich zunächst „gesunde“ Mäuse entwickeln können. Erst dann wird das VHL-Gen deaktiviert. Die Mäuse entwickeln dann jedoch nur bedingt VHL-typische Veränderungen, so dass sich dieses Modell nur bedingt dafür eignet, die Krankheit zu untersuchen.

Chairs: Eric Jonasch & Ignacio Blanco

Gezielte medikamentöse Behandlung neuroendokriner Tumore mittels spezieller Substanzen (Jaume Capdevila, Barcelona, Spanien): Herr Capdevila sprach über Methoden, durch die spezielle Medikamente gegen neuroendokrine Tumore entwickelt werden. Generell kann man hierbei zwischen zwei Mechanismen unterscheiden. Zum einen kann eine Verbesserung von Beschwerden erreicht werden, die als Folge der Hormonproduktion der Tumoren auftreten. Zum anderen wird versucht, das Tumorwachstum zu unterdrücken. Für letzteres dient vor allem der „Somatostatin-Rezeptor“ als ein wichtiger Zielort für neue Medikamente. Hierbei werden Substanzen gegeben, die den Rezeptor besetzen und so Einfluss auf die biologische Aktivität nehmen. In vorklinischen Studien gab es hier bereits positive Ergebnisse. Einige dieser Therapieansätze werden zunehmend auch in klinischen Studien angewandt, so dass man auf weitere Erfolge hoffen darf.

Marker für den Erfolg von Medikamenten zur Hemmung des Gefäßwachstums (Christina Rodríguez-Antona, Madrid, Spanien): Der Vortrag gab einen Überblick über die inzwischen bereits weit verbreiteten Medikamente zur Hemmung der Gefäßbildung und des Gefäßwachstums. Einige davon werden bereits bei Nierenzellkarzinomen angewendet werden, z. B. Sunitinib und Pazopanib. Hiermit konnten bereits gute Ergebnisse erzielt werden. Ca. 20-25% der Patienten sprechen jedoch nicht auf diese Medikamente an. Ziel der Arbeitsgruppe aus Madrid ist es, „individuelle Biomarker“ für Patienten zu finden, mit deren Hilfe das Ansprechen einzelner Medikamente abgeschätzt werden kann.

Therapeutische Herausforderungen bei der Behandlung von Netzhauttumoren (José García Arumi, Barcelona, Spanien): Herr Arumi beschrieb die verschiedenen Formen von Hämangioblastomen der Netzhaut abhängig von Lage, Wachstumsverhalten und -form. Hieran erläuterte er die verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten. Diese schließen die Lasertherapie für kleine Tumoren oder die Kryotherapie für große oder in der Peripherie der Netzhaut gelegene Tumoren mit ein. Beide Therapieformen führten jedoch oft zu einer Schwellung, welche eine Verschlechterung der Sehfähigkeit nach sich ziehen kann. Alternativ kommen die Strahlentherapie und die photodynamische Therapie in Betracht. Die photodynamische Therapie habe bislang wenig Erfolg gezeigt. Der Versuch einer lokalen Injektion von Substanzen, welche das Gefäßwachstum hemmen, wurde ebenfalls angesprochen; diesbezüglich kann jedoch noch keine Aussage über die Wirksamkeit bei VHL getroffen werden. Da das Gefäßwachstum durch mehrere Faktoren gesteuert wird, müssen für eine erfolgreiche Therapie auch mehrere Faktoren gehemmt werden, da bei Hemmung nur eines einzelnen Faktors die verbliebenen vermehrt aktiviert werden. Dazu soll es in Zukunft entsprechende Studien geben. Auch Einzelfälle wurden vorgestellt, in denen eine chirurgische Resektion von Hämangioblastomen der Netzhaut durchgeführt worden war.

Neue Angriffspunkte in der Therapie des Nierenzellcarcinoms (Abhishek Chakraborty, Boston, USA und Sandra Turcotte, New Brunswick, Kanada): In zwei Kurzvorträgen wurden erneut weitere Angriffspunkte zur Therapie von Nierentumoren präsentiert. Zunächst stellte die Gruppe aus Boston „Chromatin-Modifiers“ vor. In Zukunft sollen spezielle Medikamente entwickelt werden, die sich gegen diese Untereinheiten richten. Die Gruppe aus Kanada präsentierte ein Modell, bei dem mittels Lysosomen als Transportvehikel für die Tumorzelle schädliche Proteine in die Zelle aufgenommen werden und diese somit zerstören.

von links nach rechts: Ilene Susman - Barbara Bezemer - Ronald Westerlaken

Session 5: Herausforderungen der chirurgischen Therapie von VHL-Patienten
Dr. Marie Krüger und Dr. Christine Steiert, Abt. Neurochirurgie, Universitätsklinikum Freiburg

Die letzte Session war klinisch ausgerichtet und konzentrierte sich vor allem auf bereits etablierte Behandlungskonzepte.

Therapie von Hämangioblastomen des Zentralen Nervensystems (Sven Gläsker, Freiburg, Deutschland): Als erster Redner dieser Session gab Herr Gläsker einen Überblick über das therapeutische Vorgehen bei ZNS-Hämangioblastomen. Eine Empfehlung zur Operation besteht in der Regel bei Hämangioblastomen, die neurologische Ausfälle verursachen bzw. Symptome bei einem Nervenwasseraufstau. Teilweise noch kontrovers diskutiert wird das Vorgehen bei asymptomatischen Hämangioblastomen mit einer bildgebenden Größenzunahme. Hier empfiehlt Herr Gläsker ebenfalls ein operatives Vorgehen, bevor neurologische Ausfallserscheinungen entstehen, da bereits eingetretene neurologische Ausfallerscheinungen in der Regel nicht durch eine Operation rückgängig gemacht werden können. Anschließend gab er noch einen kurzen Überblick über nicht-chirurgische Therapien wie die Bestrahlungs- oder Chemotherapie, auf welche in den nachfolgenden Vorträgen detaillierter eingegangen wurde.

Neurochirurgische Behandlung von Hämangioblastomen des Hirnstamms und von Nervenwurzeln (José María de Campos, Madrid, Spanien): Herr de Campos behandelte in seinen Vortrag die Thematik besonders heikel lokalisierter Hämangioblastome des Zentralen Nervensystems wie Tumoren des Hirnstamms oder an Nervenwurzeln im Bereich des Rückenmarks. In diesem Zusammenhang betonte er besonders die Wichtigkeit des Einsatzes verschiedener Hilfsmittel, um die Sicherheit der Operation zu verbessern. Beispielsweise wird hier Neuronavigation eingesetzt, um die Orientierung zu optimieren, oder das Neuromonitoring, um die in der Region liegenden Funktion während der Operation zu überwachen und so Schädigungen zu vermeiden. Insgesamt wurde eine Operation bei Symptomen oder deutlicher bildgebender Größenzunahme empfohlen.

Radiochirurgie bei ZNS-Hämangioblastomen (Elena Kusak, Madrid, Spanien): In diesem Vortrag wurde zunächst das Prinzip der Bestrahlungstherapie erklärt und die unterschiedlichen Systeme (LINAC, Gammaknife, Cyberknife) dargestellt. Bezüglich der Anwendung bei VHL-Patienten wird diese Therapie nur bei kleinen soliden Tumoren empfohlen, wenn eine operative Behandlung nicht möglich ist. Die Rednerin betonte, dass es aktuell nur wenige Langzeitdaten zu dieser Therapieform gäbe und sie nicht zuletzt deshalb mit großer Vorsicht angewendet werden sollte. Darüber hinaus gab sie an, dass mit der Therapie ebenfalls Tumorwachstum angeregt werden könne. In der Diskussion herrschte Konsens darüber, dass die primäre Therapie eines behandlungsbedürftigen ZNS-Hämangioblastoms die chirurgische sein sollte.

Therapie von Hämangioblastomen des Zentralen Nervensystems – Daten aus Japan (Hiroshi Kanno, Yokohama, Japan): Hr. Kanno stellte eine Untersuchung vor, in der rückblickend die operativen Daten von 36 VHL-Patienten mit ZNS-Hämangioblastomen ausgewertet wurden. Besonderes Augenmerk wurde hierbei auf das klinische Outcome gelegt, anhand dessen Behandlungsempfehlungen abgeleitet wurden. Aufgrund des größtenteils komplikationslosen Verlaufs wurde die vorherrschende Empfehlung gestützt, ZNS-Hämangioblastome spätestens beim Auftreten einer neurologischen Symptomatik zu operieren.

Oberflächenmarker als prognostische Faktoren bei klarzelligen Nierenzellcarcinomen (Stefan Duensing, Heidelberg, Deutschland): Die Arbeitsgruppe aus Heidelberg stellte ihr Projekt vor, in dem sie versuchen, mit Hilfe der Verteilung von Biomarkern auf klarzelligen Nierenzellkarzinomen die Prognose der Patienten abgeben zu können. Allerdings konnten noch keine eindeutigen Marker bei den unterschiedlichen Tumorgraden gefunden werden. Hieran wird weiter geforscht um in Zukunft anhand der Gewebeuntersuchung prognostische Abschätzungen für Patienten mit klarzelligen Nierenzellkarzinomen treffen zu können.

Chairs: José Maria de Campos & Jean Jaques Patard

Minimal-Invasive Chirurgie von Phäochromozytomen und Paragangliomen (Martin K. Walz, Essen, Deutschland): Herr Walz präsentierte die Methode minimal-invasiver Operationsmethoden zur Entfernung von Phäochromozytomen und retroperitonealer Paragangliome. Er blickt auf einen Erfahrungsschatz von über 400 operierten Phäochromozytomen und 90 Paragangliomen zurück. Die Möglichkeiten der minimal-invasiven Chirurgie konnten die chirurgische Behandlung dieser Tumoren in den letzten Jahren entscheidend verbessern. Herr Walz stellte hierbei besonders den Vorteil eines Zugangs von der Flanke zur Nebenniere heraus, wie er an Operationsvideos demonstrierte. Er betonte dabei Vorteile wie eine kurze OP-Dauer, den kleinen Zugang und folglich die schnelle postoperative Erholung mit wenig Wundschmerz. Ferner werden gute Heilungsraten auch bei beidseitig auftretenden Tumoren beobachtet. Bei 90 % der Patienten konnte die Funktion der Nebennierenrinde erhalten werden. Außerdem präsentierte Herr Walz Daten von VHL-Patienten, bei denen eine Katecholaminblockade vor einer derartigen Operation, wie normalerweise routinemäßig durchgeführt, nicht erforderlich war.

Chirurgische Therapie bei Endolymphatischen Sac Tumoren (ELST) (Carlos Cenjor, Madrid, Spanien): Herr Cenjor erläuterte Behandlungsmöglichkeiten für Patienten, die aufgrund eines ELST einen Hörverlust oder eine Hörminderung erlitten haben. Bei Patienten mit mittelgradigem Hörverlust ist es möglich, ein konventionelles Hörgerät zu implantieren. Bei Patienten mit hochgradigem Hörverlust kann ein Cochlea-Implantat oder ein knochenleitendes Implantat eingesetzt werden, solange die Patienten auf dem anderen Ohr hören können. Die Patienten können dann über das gesunde Ohr auch die Schallwellen der Gegenseite wahrnehmen. Da im Falle von VHL-Patienten regelmäßige MRT-Kontrollen des Kopfes erforderlich sind, ist es im Vorfeld wichtig, sich bezüglich der MRT-Tauglichkeit von Implantaten zu informieren.

Herausforderungen der chirurgischen Behandlung des Nierenzellcarcinoms (Jean-Jaques Patard, Bicêtre, Frankreich): Herr Patard referierte über den aktuellen Stand der chirurgischen Behandlung von Nierenzellcarcinomen. Durch die moderne Bildgebung werden heutzutage häufig schon sehr kleine Tumoren entdeckt, die suffizient durch eine Nierenteilentfernung behandelbar sind. Die Vorgehensweise hierfür ist laparoskopisch oder mittels Operationsrobotern. In Fällen eines ausgedehnteren Tumorwachstums ist die radikale Nierenentfernung weiterhin erforderlich. Schließlich wurden noch einige experimentelle Therapieansätze mittels spezifischer Behandlung mittels Antiköpern erwähnt, die aktuell in der experimentellen Phase sind.

Mesonephrische Karzinogenese bei VHL (Samuel Sommargua, New Haven, USA): Die „second hit“ Theorie bei VHL ist weit verbreitet. Die Arbeitsgruppe aus Yale fand bei der Autopsie unterschiedlicher Gewebe bestimmte strukturelle Elemente (developmentally arrested structural elements, DASEs) hierzu und untersuchte des Weiteren den Mechanismus, durch welchen diese DASEs sich zu Tumoren entwickeln - den sogenannten „third hit“. Hierbei konnten bei der Analyse von Nieren- und Nierentumorgewebe unterschiedliche Mechanismen identifiziert werden. Diese sollen nun weiter untersucht werden.

Perkutane Behandlung von Nierentumoren (Jean-Michael Correas, Paris, Frankreich): Herr Correas präsentierte eine Serie von Fällen, in denen Patienten mit Nierentumoren über ein perkutanes Verfahren behandelt worden waren. Dabei wurde in den meisten Fällen die sogenannte „Radiofrequenzablation“ verwendet, um die Tumorzellen zu zerstören, in wenigen Fällen auch eine Behandlung mittels Kälte. Bestimmte Komplikationen wie Blutergüsse, Urinfisteln, Nierenversagen usw. wurden dabei berücksichtigt. Insgesamt erwies sich das Verfahren als eine sichere und effektive Methode.

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